Тайна ядов

…Силурийская эпоха. 410 миллионов лет назад. Из бушующего океана вышли первые сухопутные обитатели Земли. Паукообразные, похожие на скорпионов, они вступили в борьбу за существование, Где-то на перепутье этой борьбы, на какой-то ступеньке эволюции скорпионы приобрели жало с ядом. Появилось племя слабых, примитивных, но неприступных благодаря единственному сокровищу — яду. Но слишком высока цена неприкосновенности, — скорпионы выбыли из эволюции, сделав лишь один шаг. Современные их представители почти не отличаются от своих прародителей; 500 видов скорпионов образовали тупиковую ветвь эволюции. Остальные пошли тернистым путем…

При поражении ядом возможны два исхода: быстрая смерть или скрытое поражение; организм выживает, но приобретает изменения в наследственном аппарате — мутации. Бремя этих изменений несет его потомство, оно подхватывается естественным отбором. В таком плане яды — существенная движущая сила эволюции. И тогда эволюция — это гончарный круг мутагенеза плюс суровая рука естественного отбора.

В процессе борьбы за существование многие живые организмы берут на вооружение химические яды. Микроорганизмы получают высокоэффективные антибиотики и токсины, пауки и змеи — ядовитое жало. Высшие организмы вырабатывают изящный аппарат фагоцитоза и иммунологической защиты. Растения создают особые яды — алкалоиды.

Все более раскручивается гончарный круг мутагенеза, ускоряются темпы эволюции. Юрский период — 100—160 миллионов лет назад: появился общий предок человека и лошади. Третичный период — 44 миллиона лет назад: появились приматы; 11 миллионов лет назад: появился общий предок человека и гориллы.

…Проносятся варианты, повторения и снова варианты, Возникают и угасают целые виды…

Четвертичный период — около 2 миллионов лет назад: появляется человек. И за это время, скажем, по одному признаку, строению а-цепей гемоглобине (белок из 574 аминокислотных остатков) — всего одна мутация, одно аминокислотное замещение за 14,5 миллиона лет в расчете на 100—160-миллионолетний период.

С точки зрения химика, большим событием в развитии человека был тот момент, когда наш далекий предок впервые обмакнул стрелу в сок ядовитого растения. Это было началом похищения ядов у природы.

Ничтожные количества ядов — двигатели эволюции. Ничтожные количества бактериальных ядов — действующее начало возбудителей ураганов инфекционных заболеваний, сметавших народы и цивилизации. Ничтожные количества ядов — действующее начало лекарств для борьбы с возбудителями болезней, средств для уничтожения сорняков и повышения производительности полей; яды — это, наконец, сродство для воспроизведения отдельных этапов эволюции, для получения новых сортов культурных растений и полезных микроорганизмов.

В чем же химический смысл действия ядов? Почему их ничтожные количества приводят к столь зримым биологическим эффектам? Почему?

Яды замедленного действия

Воздействие химическими мутагенами — очень эффективное средство изменения наследственных признаков.

Малые дозы мутагенов не оказывают сразу же заметного влияния на организм. Но в его половых клетках мутагены вызывают скрытые изменения, которые в соответствии с законами Менделя обнажают яркое многообразие новых признаков лишь в потомстве. Изменения могут быть настолько глубокими, что организм гибнет на стадии эмбрионального развития (летальная мутация) или появляется на свет с таким бременем дефектов, что существует на грани между жизнью и смертью.

Яркий пример наследуемой мутации — молекулярная болезнь серповидно-клеточная анемия. Одна из 574 аминокислот гемоглобина — глутаминовая кислота — замещается на валин. В результате развивается тяжелое, как правило, смертельное заболевание, широко распространенное у жителей обширной зоны, охватывающей побережье Средиземного моря, Африку и Южную Азию.

Мутагены могут действовать и на соматические клетки (все клетки организма, кроме полозых). Соматические мутации, естественно, не наследуются потомством организма, они передаются потомству клеток пораженного органа. Результат — гибель клеток, возникновение раковых клеток или нарушение обмена веществ.

Оказалось, что соматические мутации лежат в основе действия таких вроде бы далеких друг от друга агентов, как ионизирующее излучение и отравляющее вещество — иприт. И это рождает сходство в проявлениях их действия на организм. Поражение наступает не сразу, а после скрытого периода. Тот факт, что химическое вещество моделирует биологическое действие излучения, позволяет сделать предположение о том, что поражающий и мутагенный эффект радиации обусловлен образованием в организме промежуточных химических продуктов.

Ученым И. Рапопортом был открыт мутагенный эффект некоторых органических соединений. Этот самоотверженный охотник за мутагенами нашел три самых мощных химических агента: этиленимин, 1,4-бис-диазоацетил-бутан и нитрозоалкилмочевины. Поразительно, что активные группировки этих трех мутагенов входят в молекулы природных ядов — антибиотиков: митомицинз С, азасерина и стрептозотоцина. Природа давным-давно выбрала наиболее активные структуры для мутагенного двигателя эволюции. Но природные мутагены — это сложные молекулярные конструкции; в искусственных же мутагенах с них сброшена маскировка, обнажены их действующие скелеты, в результате мутагенная активность значительно выше.

В Институте химической физики под действием мутагенов на пшенице были воспроизведены именно те мутации, которые появлялись в ходе эволюции. Многовековой процесс появления и отбора нового признака в ходе эволюции ученым удалось с громадным ускорением «прокручивать» на лабораторном столе. Вместо естественного — искусственный отбор новых форм организмов с полезными человеку признаками. Нарушена высочайшая монополия природы!

После обработки химическими мутагенами у растений и микроорганизмов наряду с вредными изменениями возникает до 15— 20% полезных. Эти признаки селекцией закрепляются в высокоурожайных сортах и высокопродуктивных штаммах. Место «удара» мутагена,— участки ДНК. Химические вещества изменяют в них последовательность оснований, нарушается первородный код белкового синтеза, изменяется план организма. В этом и есть химический смысл мутации, смысл замены, например, глутаминовой кислоты валином в белке гемоглобина.

Яды мутагенного типа поражают информационный жизненный центр; его малейшие изменения ведут к принципиальным переменам при воплощении наследственной информации в реальность белка.

Есть еще одна система организма, где самое малое изменение может вызывать серьезнейшие последствия, — это система нервной регуляции. Не удивительно, что яды, поражающие эту систему,— самые сильные яды.

Элементарное звено механизма нервной передачи — нервная клетка, нейрон. Проведение нервного импульса идет в три этапа: электрохимически по аксону, с помощью медиаторного вещества ацетилхолина в синапсе и аналогичная в нервно-мышечном синапсе. Известны мощные яды, подавляющие передачу нервного сигнала на всех этих этапах.

Передача нервного импульса в синапсах блокируется ингибиторами фермента холинэстеразы, ответственного за расщепление ацегилхолинэ.

Бобы «эзере» — судилищные бобы древних племен Калабара (Западная Африка). Приговоренного заставляли съесть бобы, и это была его последняя трапеза. Действующее начало бобов — эзерин, или физостигмин, — нервный яд, поражающий холинэстеразу. Мышцы одна за другой сокращаются, чтобы уже не расслабиться никогда.

Ззерин — прародитель самых сильных современных военных отравляющих веществ — фосфороорганических. Табун, зарин и зоман, подобно эзерину, поражают холинэстеразу. Для отравления человека достаточно одного вдоха паров этих веществ. Однако химики сумели найти противоядия (антидоты) — соединения, перехватывающие яд с фермента.

В 1961 году И. Рапопорт и Р. Костяновский обнаружили высокую мутагенную активность зарина. Орудие уничтожения перековано в средство для выведения новых ценных сортов пшеницы и других хозяйственных культур,

Передачу нервного импульса по аксону блокируют местные анестетики. Древнейший из них, алкалоид кокаин, содержится в листьях кока, произрастающего в Перу и Боливии. С древнейших времен это растение считалось священным. Его листья, если их пожевать, оказывали бодрящее действие. Ученым удалось синтезировать обезболивающее вещество, заменяющее кокаин, — новокаин. Здесь использован принцип структурного подобия: ученые воспроизвели только действующую часть молекулы.

Один из сильнейших небелковых ядов — тетродотоксин, действующее начало яда японской рыбы фугу и американского тритона. По активности блокирования аксона тетродотоксин в 160 000 раз активнее кокаина, а по ядовитому действию в 10 раз превосходит кураре.

Сведения о рыбе фугу уходят в далекое прошлое. Среди изображений на гробнице египетского фараона пятой династии Ти (2500 лет до н. э.) был обнаружен рисунок некоей рыбы, в которой сейчас признали фугу. Симптомы отравления рыбой фугу хорошо описаны английским капитаном Джеймсом Куком в его дневниках второго путешествия вокруг света. Сейчас в некоторых префектурах Японии поварам, занимающимся приготовлением этой рыбы — а она считается в Японии деликатесом, — требуется иметь специальное разрешение.

Точка действия яда фугу тетродотоксина — аксон нерва. Его молекула свободно «влезает в отверстие» аксона своей гуанидиниевой группировкой вместо иона натрия и благодаря громоздкому скелету превращается в хорошо подогнанную пробку. Импульс обрывается.

На последнем, третьем этапе передачи нервного импульса в нервно-мышечном синапсе ацетилхолин передает возбуждение мышечному рецептору и вызывает сокращение мышцы. Именно на этом этапе «сработает» широко известный яд кураре. Он конкурентно замещает ацетилхолин и таким образом разобщает ацетилхолин и мышечный белок миозин. Мышцы отключаются и обездвиживаются, Останавливается дыхание; наступает курариновый шок.

И вновь ученые использовали в «мирных целях» свойства яда. Подобно тому, как туземец обездвиживал животное, поражая его отравленной стрелой, хирург вводит препараты кураре, чтобы во время операции на сердце обездвижить легочные мышцы и перевести больного на искусственное дыхание. Сердечно-сосудистая и центральная нервная системы при этом ядом не затрагиваются.

Теперь врач вводит не сам кураре, а его заменитель. Химики «раскалывали» молекулу яда кураре во всех мыслимых вариантах, искали связь между химическим строением и физиологической активностью. Наконец, выяснилось: действие препарата определяется группами с положительно заряженными атомами азота, причем решающее значение имеет расстояние между этими группами. Началось подражание природе, а затем ее совершенствование.

В 1948 году был найден великолепный по простоте вариант — синкурин по лечебному действию превосходит кураре. На той же стадии передачи сигнала с нерва на мышцу действует и сильнейший из известных в настоящее время ядов — нейротоксин ботулизма. Он блокирует выделение ацетилхолина с нервного волокна, прилегающего к мышечной ткани. Этот токсин выделяется палочковидными бактериями — бациллами. Наиболее подходящая среда для их роста и размножения — колбаса, мясо, рыба, овощные консервы. Само название яда происходит от слова «ботулюс» — колбаса. Токсины ботулизма — белки, но в противоположность большинству других белковых молекул они медленно расщепляются ферментами в желудочно-кишечном тракте. Поэтому они в отличие, скажем, от змеиных ядов убивают организм даже при попадании вместе с пищей.

Токсичность одного из разновидностей ядов ботулизма — нейротоксина бациллы А — поразительна. Одним граммом вещества при условии равномерного распределения можно уничтожить 60 миллиардов мышей общим весом 1200 тысяч тонн. Исследователи из Южно-Африканской Республики выделили еще более фантастический яд — усиленный токсин бациллы Д.

Пятнадцати миллиграммов этого токсина — крупинки на кончике скальпеля — достаточно было бы для отравления всего населения земного шара. Такое «почтенное» отравляющее вещество, как синильная кислота, слабее его в 10 миллиардов раз. К счастью, удается создать иммунитет к действию этого токсина; обрабатывая его формальдегидом, получают обезвреженное вещество, способное вызывать иммунитет.

Биохимическое самоубийство

В 1952 году известный английский ученый Р. Питере обнаружил новый принцип токсичности. При изучении механизма действия фторуксусной кислоты было замечено, что это соединение включается в обмен веществ благодаря точному «архитектурному» соответствию уксусной кислоте — важному участнику обмена. Их различие только в одном атоме: водород замещен на фтор. Пока для обмена важна только геометрическая форма молекулы, ферменты «не замечают» разницы — фторуксусная кислота подается в основной энергетический котел организма — цикл Креэса — вместо уксусной.

Но она совершает только один этап превращения. Подмена обнаруживается уже на стадии образования фторлимонной кислоты, которая геометрически соответствует активному центру фермента аконитазы, но химически ведет себя не так, как лимонная: атом фтора не отщепляется ферментом. Фторлимонная кислота подавляет фермент — аконитазу, и цикл Кребса выключается на стадии лимонной кислоты, организм сам синтезировал убивший его яд. Произошел летальный (смертельный) синтез — биохимическое самоубийство.

Этот казуистический путь природа использовала для защиты организмов. В Южной Африке и Австралии сейчас найдено несколько ядовитых растений, содержащих фторуксусную кислоту.

В Сьерра-Леоне (Африка) обнаружено растение, токсичное за счет содержания фторолеиновой кислоты, которая в организме легко превращается в фторуксусную кислоту. Ядовитость фторолеиновой кислоты весьма специфична. Она в 4 раза более токсична для кролика, чем для овец и других хозяйственных животных. Сейчас обсуждается применение фторолеиновой кислоты для избавления Австралии и Новой Зеландии от нашествия кроликов.

Принцип летального синтеза лежит в основе токсического действия и многих других ядов.

Итак, мы рассмотрели действие наиболее сильных ядов, поражающих важнейшие системы организма: аппарат наследственности, нервную систему и узловые звенья обмена веществ. Однако царство ядов намного обширнее. Яды — соединения с выдающейся биологической активностью — это конкретные объекты исследования наиболее бурно развивающихся областей стыка естественных наук. Это конкретные соединения, стремительно вторгающиеся во все сферы человеческой деятельности. Победа этих веществ над болезнями и вредителями полей, вмешательство с их помощью в процессы роста и наследования раздвинули запреты природы и создали невиданные возможности.

Авторы: И. Кнунянц, Р. Костяновский.