Анатомия неуязвимости

Описывая свою жизнь на Новой Гвинее, Н. Н. Миклухо-Маклай удивлялся, что поглощая огромное количество хины, он постоянно страдал от жестокой лихорадки, не причинявшей ни малейшего беспокойства туземцам. Знаменитый украинский этнограф не подозревал тогда, что пройдут десятилетия поисков, экспериментов, прежде чем биологи сумеют понять и объяснить суть загадочной неуязвимости аборигенов.

Или другая любопытная ситуация. Во время тяжелейшей эпидемии чумы «…на ниве смерти появился с изумительным бесстрашием Голован… Он безбоязненно входил в зачумленные лачуги и поил зараженных… Язва Голована не касалась». Но и здесь чуда не было. Просто герой повести Н. Лескова «Несмертельный Голован» обладал врожденным иммунитетом против болезни, косившей его земляков.

Однако в поисках подобных примеров совсем не обязательно рыться в прошлом — они вокруг нас. Ведь даже при самых тяжелых эпидемиях гриппа находятся люди, не заболевающие без прививок. Или совсем злободневный пример – пандемия коронавируса, есть люди, которые переносят эту болезнь совершенно бессимптомно, а то и вовсе не заболевают, почему для одних Ковид смертельно опасен, а для других не представляет ни малейшей угрозы? А вот к брюшному тифу благодаря наследственному иммунитету устойчиво большинство наших современников.

О людях с наследственной невосприимчивостью к некоторым болезням известно давно. Но раскрыть биологическую сущность этого явления до самого последнего времени не удавалось, несмотря на многочисленные исследования в лабораториях Л. Пастера, И. И. Мечникова, Н. И. Вавилова, Н. Ф. Гамалеи и современных иммунологов. Хотя были уже накоплены любопытные сведения.

Оказалось, например, что не только разные биологические виды, но даже представители одного вида неодинаково подвержены одной и той же инфекции.

Чума собак тяжело поражает немецких овчарок, лаек, водолазов и борзых, но к ней практически иммунны боксеры, терьеры и бульдоги. Ежи, куры и крокодилы, например, невосприимчивы к столбняку, тогда как лошади, морские свинки и обезьяны чрезвычайно подвержены ему. Если собаки и кошки не боятся сибирской язвы, то для кроликов и обезьян она крайне опасна.

Вообще же все разнообразие феноменов иммунитета различают по их происхождению и механизмам защитного эффекта. Когда иммунная защита наследуется от предков, говорят о генетическом иммунитете. Заключается такой «дар» в определенных особенностях строения (конституции) организма «наследника», присущих ему с момента рождения, независимо от того, встречался ли он с данной инфекцией. И называется поэтому иммунитетом конституциональным. Если же иммунная защита вырабатывается самим организмом в течение жизни в ответ на вторжение инфекции или вакцинацию, его считают приобретенным, или реактивным.

Но в обоих случаях за качество иммунной защиты отвечают антитела, фагоциты, лимфоциты и особенности молекулярной конституции организма.

Однако участие этих факторов в защитном процессе различно и зависит от типа иммунитета и положения организма на ступенях эволюционной пирамиды.

Дозорную службу реактивного иммунитета выполняют вездесущие антитела с собратьями, а наследуемая иммунная защита обеспечивается главным образом особенностями строения организма, которые не позволяют микробу обрести здесь почву для существования.

Конституциональная система иммунитета надежно защищает от различных микробов представителей почти всех биологических видов — грибы, бактерии, растения, одноклеточных и беспозвоночных животных. У более сложных животных действует, кроме того, и система фагоцитоза, способная обезвредить чужеродные бактерии.

Но только у позвоночных — их около одного процента — есть еще и третья, дополнительная, лимфоидная система защиты. Иммуноглобулины и лимфоциты — ее основные бойцы. Именно эта система была до сих пор объектом более пристального внимания иммунологов, чем генетическая. Видимо, потому, что расшифровка ее секретов принесла человечеству довольно быстрые и ощутимые результаты. Ведь еще в начале века медикам удалось разработать методы защиты от возбудителей заразных болезней с помощью вакцин и сывороток, стимулирующих работу лимфоцитов. Благодаря совершенствованию этих препаратов большинство народов мира уже много лет не знает оспы и чумы, в сотни раз уменьшилось число жертв, уносимых корью, полиомиелитом, коклюшем, дифтерией, столбняком…

Однако неудержимые волны гриппа, периодически захлестывающие планету, недавние случаи заболевания оспой в Англии, появление жертв полиомиелита в Нидерландах, загадочная «болезнь легионеров» — тяжелое заболевание типа гриппа, время от времени поражающее жителей Соединенных Штатов и Великобритании,— весьма настораживают специалистов. Факты эти, по их мнению, все ощутимей выявляют сегодня изъяны в познании природы и возможностей всех систем иммунитета — основного комплекса биологической защиты.

Механизмы иммунной системы, отшлифованные веками эволюции, подвергаются сейчас серьезным перегрузкам. Опасность проистекает от окружающего нас техномира. «Вокруг нас теперь, к сожалению, слишком мало природы, но много окружающей среды»,— справедливо заметил современный острослов. Иммунологи, исследующие биологическую взаимосвязь комплекса «человек и среда его обитания», считают, что наш организм постоянно балансирует на краю пропасти. А иммунитет — страховочный канат, который не дает ему свалиться в пучину болезней,— все более истончается под шквалом новых непривычных воздействий. За последние десять лет значительно возросло число аллергических заболеваний — это ли не самое яркое доказательство изменений «антигенного ландшафта» и слабости иммунного барьера, пропускающего чужеродные вещества через кожу, дыхательные пути. Иммунный дозор не успевает в этих условиях распознать и уничтожить пришельцев, упускает из поля зрения чрезвычайно вредные вирусы, микробы, переродившиеся клетки.

Появились в последнее время тревожные сигналы об ослаблении не только приобретенных, но и врожденных средств защиты, которые медицина не умеет еще укреплять и поддерживать. А ведь «…это, несомненно, важнейший вид иммунитета, именно он защищает человечество от собачьей чумы, от вируса табачной мозаики, от сонма других врагов»,— писал У. Бойд, один из американских корифеев иммунологии, сожалея, что «именно об этом типе иммунитета мы знаем очень мало…»

Впервые способность наследовать иммунитет ученые заметили, изучая домашних животных и растения, выживших во время опустошительных пандемий. Оказалось, например, что потомство кур, оставшихся здоровыми после губительного мора, получает в наследство иммунитет к этой болезни. Заражая несколько поколений животных, исследователям удалось вывести стойкие породы, наследственно иммунных представителей разных видов.

Врожденную устойчивость людей пытались определить разными способами. Наиболее удачными из них оказались поиски связи между иммунитетом и генетическими метками родства, например группами крови. И оказалось, что люди со второй группой крови устойчивы к брюшному тифу. Но они зато крайне восприимчивы к оспе и более других подвержены гриппозной инфекции. А вот обладатели третьей и четвертой групп крови гораздо надежнее защищены наследственным иммунитетом от этих болезней.

Однако все эти сведения отнюдь не приблизили исследователей к цели многолетних исканий. Чтобы познать биологическую сущность наследственной защиты, необходим был тщательный анализ поведения клеточных и молекулярных структур — непосредственных объектов микробной агрессии. Тем более, что живые клетки, извлеченные из организма, проявляют к микробному яду и вирусной инфекции такое же отношение, какое свойственно их хозяину.

Выяснилось, например, что эритроциты — красные клетки крови — могут играть роль точных сигнализаторов наследственной иммунности всего организма. В ходе опытов удалось установить, что возбудители брюшного тифа разрушают эритроциты всех исследованных лошадей, кроликов, мышей и морских свинок, но только у десяти человек из ста красные клетки крови разрушались этими же бациллами. Неподатливыми брюшному тифу оказались и эритроциты овец, обезьян, кошек и кур.

Иммунные особенности клеток четко проявляются и при взаимодействии их с возбудителями многих других, в том числе вирусных, инфекций.

Расшифровать природу этих особенностей удалось, наконец благодаря стремительному развитию молекулярной биологии. Новые эксперименты с привлечением последних достижений электронной микроскопии, с иным, углубленным видением разнообразия в строении и поведении клеток дали удивительные результаты.

Архитектура устойчивости

Какие же особенности структуры молекулы способствуют возведению барьера неуязвимости? К сожалению, нет пока достаточно полного ответа на этот вопрос. Сегодня можно говорить лишь о разрозненных крупицах сведений.

Ключ к этой загадке ученые пытаются подобрать среди взаимодействий патогенных микробов с организмом.

Испокон века целый комплекс хитроумных приспособлений содействует паразитизму микробов. Микробы-хищники извлекают из жертвы все вещества, необходимые для их жизни, — жиры, витамины, минеральные соли. В момент нападения микробные паразиты атакуют структуру молекулы-жертвы. Но в этот же миг решается и судьба агрессора — жить ему, уничтожив хозяина, или погибнуть самому. Все зависит от химической комплементарности («соединимости») между нападающим и жертвой, которую в это время ограждают все ее защитные ресурсы. Грибы, например, насыщают среду антибиотиками, губительными для некоторых бактериальных паразитов.

Но среди нападающих бактерий все чаще встречаются особи с непроницаемой для антибиотиков клеточной оболочкой (они тоже выработали средства защиты). Есть и экземпляры, вооруженные специальным ферментом, разрушающим антибиотики. Причем самые надежные защитные особенности молекулярной конституции приобретают наиболее сильные мутанты, победившие в сражении с неприятелем. В борьбе за жизнь обретают иммунитет против вирусов и бактерии.

Внедрение вирусов в бактериальные, растительные, грибковые или животные клетки начинается с «высадки десанта» на поверхность клеточных мембран, которая, как известно, имеет мозаичную молекулярную структуру. Вирусы примыкают к мембране поражаемой молекулы определенным, специально для этого приспособленным участком белковой оболочки. Причем, обладая способностью «рядиться в тогу» химического сродства с некоторыми компонентами этого мозаичного «панно», они ускользают от иммунного дозора. И сходя за «Своих», легко проникают внутрь клетки. Любопытно, что своеобразная архитектура входных ворот клетки тоже передается по наследству.

Но значит ли это, что только от бдительности поверхностных молекул зависит исход «битвы» между микробом и клеткой организма? Отнюдь нет. Все гораздо сложнее. Устойчивость клеток к вирусам зависит, как оказалось, еще и от строения самих клеток, от их ферментной конституции.

Дифтерийный токсин, например, должен поразить последовательно молекулярные мишени двух типов. От строения мишени, стоящей первой на пути агрессора, зависит исход всей операции. Если конструкция этой преграды такова, что способна задержать дифтерийный яд, то он не прорвется внутрь клетки, где ждет участи вторая главная мишень — цель нападения.

Однако молекулярные мишени, поражаемые микробами, созданы природой отнюдь не для приманки агрессоров. Например, белковая молекула клеточной мембраны сахарного тростника состоит из 110 аминокислот. Этот белок переносит из внешней среды внутрь клетки углевод (альфа-галактозид), необходимый для ее питания. Но так случилось, что этим же белком приспособились питаться и микроскопические грибки — возбудители пятнистой болезни сахарного тростника. Токсин этого микроба похож по структуре на альфа-галактозид. Он связывается с белком и блокирует его, доводя клетку до голодной смерти.

Однако такой же белок есть и в клетках тех сортов сахарного тростника, которые устойчивы к пятнистой болезни. Лишь четыре из набора его аминокислот изменены. И вот такой небольшой структурной модификации белка, не мешающей ему выполнять свою основную функцию, оказывается достаточно для защиты организма от болезни, уничтожающей целые плантации.

Другой пример. Возбудитель малярии живет в эритроцитах, где он питается гемоглобином. Замена всего лишь одной аминокислоты в молекуле гемоглобина делает его непригодным для питания малярийного паразита. Тот быстро погибает.

Именно такие стереохимические варианты гемоглобина присущи людям с врожденным иммунитетом к малярии. (Вот она, разгадка секрета устойчивости аборигенов Новой Гвинеи.)

Некоторые виды болезнетворных микробов не способны жить в организме с необычной композицией минерального состава молекул. Возбудители бруцеллеза не могут существовать без своеобразного углевода — эритритола. Животные, в теле которых нет этого вещества, иммунны к бруцеллезу. А отсутствие свободного аспарагина в организме морских свинок спасает их от заражения чумой, возбудители которой не могут прожить без этой аминокислоты.

Итак, напрашивается вывод: основу наследственного иммунитета образуют генетически обусловленные отклонения от «принятых» форм молекулярных структур — объектов нападения микробов. Причем особи, оказавшиеся иммунными, передают свои необыкновенные свойства потомству, которое отныне и навсегда «возглавит» популяцию, заменяя более слабый, восприимчивый тип. Функцию естественного фактора отбора неуязвимых организмов берут на себя, таким образом, инфекции, а иммунитет, в свою очередь, способствует отбору таких вариантов строения микробов, которые способны избежать малоприятной для них встречи со стражами иммунного дозора. Ведь сильному «врагу» должен соответствовать достойный «противник».

Так в экологической системе «паразит — жертва» появляются стимулы к развитию обоих участников сражения, что неизбежно ведет к сопряженной эволюции молекулярных структур.

Необходимость в защите от микробной агрессии была уже на заре биологической эволюции, когда на Земле обитали одни лишь микроорганизмы. Стоило некоторым из них приспособиться жить за чужой счет, как у них появились преимущества благодаря экономии энергии и структур, необходимых для биосинтеза. Возникновение таких паразитов вызвало грандиозные опустошения среди микробов-жертв. Выжить смогли лишь мутанты с соответствующими изменениями строения. Появились новые молекулярные структуры, началось образование видов, возникла борьба между ними.

Преобразующее влияние таких взаимоотношений сохранилось и на последующих этапах биологической эволюции. Можно полагать, что микробам принадлежит не последнее место и среди биотических взаимодействий, благодаря которым человек «вышел в люди».

Итак, наследственный механизм иммунитета — это общебиологический принцип защиты от микробов. А микробный паразитизм играет, очевидно, роль одного из факторов естественного отбора, направляющего молекулярную эволюцию. Эволюция наследственного иммунитета в сочетании с микробным паразитизмом определяет, таким образом, судьбу всех компонентов молекулярной анатомии — жировых, углеводных, белковых, минеральных, витаминных — у представителей любого из типов живых существ.

Эта новая концепция молекулярной эволюции противоречит распространенной среди части ученых теории нейтральной эволюции, сторонники которой не смогли увидеть в природе факторов естественного отбора, действующих на молекулярном уровне.

Сегодня нет в молекулярной биологии вопроса более острого и принципиального, нежели раскрытие первопричин огромного разнообразия молекулярных структур живых существ. Закономерности эволюционных процессов, многообразие видов биология установила еще во времена от Линнея до Дарвина. Причем факторами эволюционного преобразования видов служат, несомненно, изменчивость, наследственность и естественный отбор — это аксиома современной биологии.

Молекулы углеводов, например, самобытны, отличны друг от друга по строению у каждого вида. Последовательность аминокислот в структуре гемоглобина у людей иная, нежели у шимпанзе.

Мудрые «ошибки»

Еще более поражают исследователей разнообразные формы однотипных молекул, выполняющих одинаковую роль в жизнедеятельности представителей разных видов. Все они построены по одному общему плану, но с неожиданными отклонениями от «типового проекта». Какие же причины ведут к распространению таких «ошибок» при строительстве молекул?

По этому поводу в биологии развернулась острая дискуссия. Появились две противоположные точки зрения.

Сторонники теории «нейтральной эволюции» считают, что природа не умеет различать организмы по особенностям их молекулярного строения и что к молекулярным преобразованиям живой материи ведут лишь случайные комбинации генов и давление неких предпочтительных мутаций. По мнению этих ученых дарвиновский принцип естественного отбора не имеет значения в молекулярной эволюции. (Действительно, какое, спрашивается, значение могут иметь различия в структуре молекул коллагена для исхода многосерийной схватки между зайцем и волком?)

Но согласно другой концепции естественный отбор происходит особенно интенсивно в процессе молекулярных «сражений» между организмами. Причем наиболее ожесточенные баталии с помощью молекулярного «оружия» происходят между паразитами и жертвами. В них вовлекаются молекулы самых разных типов — от простейших до наиболее сложных. В стороне от «поля боя» не остается ни один представитель живого мира.

Бескомпромиссность этих взаимоотношений обеспечивает, несомненно, особо жесткий отбор наиболее устойчивых организмов.

Таким образом, представленная нами концепция отстаивает главенствующую роль естественного отбора в молекулярной эволюции живой материи в противовес теории «нейтральной эволюции».

Но какова же практическая польза человечеству, нам с вами, от этих новых воззрений? Каждый из нас не раз замечал, что в поисках причин заболевания медики подчас обращают внимание только на один объект исследования — человеческий организм, поскольку не имеют возможности в короткий срок увидеть и сопоставить между собой весь комплекс — человек и окружающий его мир.

И потому понимание и объективная оценка тесных генетических и экологических взаимоотношений человека с природой сегодня особенно ценны. Это позволит медикам осуществить, наконец, свою давнюю мечту о создании искусственной антимикробной неуязвимости человеческого организма. Тем более, что ослабление нашей собственной иммунной защиты происходит, вероятно, отчасти из-за утраты приспособлений, данных нам природой.

Знаем ли мы, почему, например, через нашу неповрежденную кожу не проникает ни один микроб? Благодарить за это надо, оказывается… амебу! Строение именно ее клеточных мембран послужило прообразом нашего надежного кожного покрова. Вполне допустимо, что ослабление иммунитета под влиянием стрессовых, гормональных и множества иных факторов происходит еще из-за нашего неумения разумно использовать «дары природы». И потому раскрытие секретов наследственной преемственности иммунитета от амебы, комара, собаки до человека,— несомненно, самый верный путь к разработке защиты нашего современника от множества микробов.

Расшифровка всех тонкостей наследственного иммунитета открывает на редкость широкие возможности его использования. Однако до последнего времени не было даже проб на наследственную иммунность, невозможно было определить вид иммунитета, не прибегая к заражению всего организма.

Теперь же наследственную неуязвимость организма медики могут распознать, исследуя, например, связь иммунитета с группами крови.

Надежные результаты дает непосредственный анализ поведения молекулярных структур, ответственных за неуязвимость. Исчерпывающую информацию сегодня можно получить прямо в пробирке, где отчетливо прослеживаются все оттенки взаимодействия микробов с извлеченными из организма клетками.

Все эти методы позволяют определить, кто из нас не обладает наследственной защитой и особо нуждается в вакцинации, а кто должен быть освобожден от этой далеко не всегда безвредной процедуры. И общество будет свободно от немалых затрат на проведение столь распространенных сейчас прививок всем подряд.

Кстати, способы деления организмов на «устойчивых» и «податливых» уже сегодня помогают животноводам и растениеводам выводить породы, особенно устойчивые к инфекции.

Воздействуя различными способами на детали молекулярной структуры и добиваясь необходимой перестройки молекулы, ученые разработали недавно метод создания искусственного конституционального иммунитета.

Родилось новое, перспективное направление науки — биомолекулярная инженерия. С ее помощью невосприимчивость клеток сахарного тростника к пятнистой болезни, например, возникает при их обработке альфа-галактозидом. Устойчивость животных клеток к дифтерийному токсину, например, удалось создать при воздействии на них хлористым аммонием. Иммунитет сусликов к чуме возникает при добавлении к их корму линолевой кислоты. Возможным оказалось создание конституционального иммунитета и путем переноса факторов неуязвимости из иммунного организма в незащищенный. (Вспомните потрясающие результаты применения антибиотиков — а ведь это не что иное, как передача наследственного иммунитета грибов тому, кто нуждается в защите от инфекции.)

Весьма ценные результаты можно получить при изучении изменений наследственного иммунитета в соответствии с возрастом. По данным последних исследований, например, коллаген у пожилых людей в отличие от того же белка у юношей почти не поддается действию возбудителей газовой гангрены. Этой проблемой заинтересуются, очевидно, геронтологи.

Сегодня совершенно ясно, что наследственный иммунитет — универсальный принцип защиты от микробов. Однако разработка учения о нем, несмотря на множество факторов и теоретических представлений, все еще в начальной стадии развития.

Результаты исследований генетического иммунитета сравнимы пока лишь с эскизом грандиозной картины, где четко обрисованы детали, но уже сейчас очевидно, что процесс «написания» ее станет стимулом к развитию одного из самых практических направлений молекулярной биологии.

Авторы: С. Румянцев, В. Крамова.