Биологически активные соединения (БАС) и их особенности

Каждые десять минут в химических лабораториях нашей планеты рождается новое вещество. За год число «новорожденных» превышает 50 тысяч. Львиная доля этих веществ синтезируется с одной целью — получить ранее неизвестные биологически активные соединения. Для краткости их называют БАС. В переводе с языка высокой науки БАС — это любое соединение, способное связываться с биомакромолекулой, будь то фермент или ДНК. К категории БАС относят лекарства и пестициды, то есть препараты против вредителей сельскохозяйственных культур и бытовых насекомых, а также молекулы, имеющие «вкус» или «запах».

Но разве мал уже имеющийся арсенал БАС? Отнюдь нет. Беспристрастная статистика неумолимо свидетельствует, что количество препаратов, применяемых от всевозможных недугов только врачами, составляет 300 тысяч. А в некоторых странах число лекарств, находящихся в обращении, достигло таких цифр, что появился новый термин — «фармацевтический взрыв». Достаточно обширен и ассортимент пестицидов — гербицидов и инсектицидов, аттрактантов и дефолиантов, фумигантов и репеллентов, ювеноидов и регуляторов роста. В справочниках можно найти полторы тысячи соединений с этими интригующими названиями. И каждый год к ним прибавляются новые тысячи.

Так зачем же химики синтезируют все новые и новые соединения? Объяснение простое: удовлетвориться имеющимся запасом БАС специалисты не могут. И врачи и больные хотят иметь в своем распоряжении лекарства все более и более эффективные. Возьмем, к примеру, болезнь Паркинсона, или дрожательный паралич. Есть хорошее средство от этой тяжелой болезни — леводопа. Больному достаточно принимать ежедневно всего-навсего доли миллиграмма препарата, чтобы ему стало заметно лучше. Но для этого препарат надо доставить непосредственно в мозг. Однако на пути из крови в ткань мозга леводопа должна преодолеть ряд мембранных структур, объединяемых общим понятием «гематоэнцефалитический барьер». И чтобы пробить этот барьер, врач вынужден прописывать больному дозу, которая порой превышает собственно лечебную в сто тысяч раз. Иного выхода пока нет. Вот и ищут химики способы модификации леводопы, которые сделали бы ее молекулы легко проникающими в мозг.

Добавим к этому, что проблемы возникают неожиданно даже там, где, казалось бы, удалось достичь полного успеха. Одна из них — лекарственная устойчивость. Болезнетворные микроорганизмы, например, с поразительной скоростью приспосабливаются к новым препаратам, вырабатывая против них защитные реакции. С родоначальниками антибиотиков — пенициллином и стрептомицином — некоторые микроорганизмы освоились настолько, что уже могут употреблять их в виде питательных веществ. Некогда короли лекарств, эти антибиотики стали ныне для микроорганизмов заурядной подкормкой. Вот и возникла перед химиками и фармакологами новая задача — создать устойчивые препараты. И задачу эту надо во что бы то ни стало решить, да как можно скорее.

Современная медицинская номенклатура насчитывает до тридцати тысяч заболеваний. Для лечения каждого из них надо бы иметь свое лекарство.

Не меньше проблем у химиков и с пестицидами. Ведь все эти совки, долгоносики, клещи, тли, мотыльки, колорадские жуки, щелкуны и моллюски, если дать им волю, буквально в считанные часы способны уничтожить результаты многомесячных трудов полеводов. Вместе взятые, вредители отнимают у людей почти пятую часть урожая полей, садов и огородов. Надо же выиграть эту бесконечную изнурительную дуэль между человеком и всей этой нечистью. И один из путей — употребление новых, мощных пестицидов. Как же создаются биологически активные соединения?

Судьба — в клюве попугая

На всем протяжении истории человечества, вплоть до половины прошлого века, поиск БАС велся эмпирически. Появление новых препаратов было, как правило, делом случая. Из седой дали веков дошли до нас открытые благодаря случайным наблюдениям лечебные свойства белладонны и опия, термопсиса, коры хинного дерева, тонизирующее действие корней левзеи, слабительное действие чемерицы. В XIX веке случайно было открыто лечебное действие иодидов при зобе, бромидов при эпилепсии, жаропонижающее свойство ацетанилида, снотворное средство сульфонал, а в начале прошлого века — слабительное действие фенолфталеина. В поисках смягчителей и ускорителей вулканизации каучуков, также, пожалуй, случайно, была открыта инсектицидная активность некоторых фосфорорганических соединений.

Можно только удивляться тому, что и в наше время случайные наблюдения играют не последнюю роль в обнаружении новых ценных лекарств. Бутадион, например, был предложен как растворитель для амидопирина, а на поверку оказался эффективным противовоспалительным средством. А история с адреналином? Японский биохимик Такамине случайно пролил аммиак над препаратом с надпочечниками и невзначай получил этот ценный препарат. Длительное время в резиновой промышленности в качестве антиокислителя применялся антабус. У работавших с ним было замечено повышение чувствительности к алкоголю. Впрочем, это мало кого заинтересовало. Но вот этот же эффект обнаружили исследователи, решившие испытать антабус в качестве средства против глистов. С тех пор и стал антабус, переименованный в тетурам, использоваться для борьбы с пристрастием к алкоголю.

А совсем недавно был случайно открыт высокоэффективный препарат против заикания, который раньше применялся в сердечно-сосудистой терапии.

Этими примерами случайных находок БАС мы и ограничимся — не в силу недостатка других, а потому, что пора подвести некоторые итоги. Поиск наугад сродни известному в математической статистике «методу попугая». Очень часто бывает так, что, создав множество соединений, химик, однако, не достигает цели, которую он ставил, например, в области синтеза красителей. Тогда наш химик задумывается над вопросом, не окажутся ли эти соединения нужными в иных сферах, скажем, в качестве противоопухолевых лекарств.

Он при этом понимает, что проверять все соединения фармаколог не станет: слишком долго, дорого, да к тому же никаких гарантий успеха. Химик берет чистые карточки и на каждой из них скрупулезно выписывает формулы своих соединений. Затем он поручает попугаю вытащить из колоды несколько карточек. Выбранные таким способом соединения отправляются на биологическую проверку. Возможно, и повезет. Однако никакой гарантии, что это действительно произойдет, нет. Чтобы запланировать удачу при случайном поиске, придется проделать титаническую работу — синтезировать примерно 400 миллионов соединений, и тогда удастся внедрить в практику один противоопухолевый препарат. Вероятность успеха здесь ничтожна — всего 0,00000025. Цифра, к которой мы пришли, планируя случайный поиск БАС, заставляет искать другие подходы.

Чудеса в решете

Наиболее последовательные сторонники эмпирического поиска задались вопросом, как не упустить соединение, которое может оказаться эффективным. Этот вопрос живо обсуждался в шестидесятых и начале семидесятых годов прошлого века. Логика подсказывала, что необходимо систематическое изучение всех соединений, получаемых химиками. Вот так и возник новый метод фармакологических и токсикологических исследований, получивший название «скрининг». В переводе — просеивание через решето. «Биологическое решето» — это большой набор всевозможных тестов, своеобразная батарея тестов. Число их достигает десятков, а иногда и сотен. И каждое, подчеркиваем — каждое соединение, на которое пало подозрение, что оно биологически активно, подвергается «просеиванию». Сначала на уровне отдельных клеток и тканей, затем на уровне изолированных органов и наконец на животных.

Врач Владимир Даль очень любил народную пословицу «Чудеса в решете: дыр много, а выскочить некуда». Именно в такой переплет и попадают вещества при скрининге. Чудеса, которые они в себе несут, с обязательностью выявляются.

Благодаря скринингу эффективность поиска БАС несколько возросла. В среднем она составляет ныне 1:5000, то есть необходимо синтезировать 5000 соединений, чтобы внедрить в практику один препарат. И все же, как остроумно заметил один журналист, по рентабельности «машина просеивания» уступает самому допотопному паровому котлу. Действительно, чтобы испытать 5000 химических соединений и отыскать среди них всего один биологически активный препарат, научный работник должен затратить не менее 295 лет работы! Более того, чтобы проверить по стандартным методикам все вещества, синтезируемые ежегодно, на сотни видов биологической активности, требуется более 100 миллионов экспериментальных животных. Так что формула эффективности скрининга такова: химик + фармаколог(токсиколог) + удача. Опять же, как и при методе попугая, никаких гарантий обнаружения новых биологически активных соединений скрининг не дает. Вот почему вполне понятно желание свести к минимуму перебор «методом проб и ошибок» и научиться конструировать БАС, то есть вести их поиск на рациональной основе.

Совещание оптимистов

Оптимизация поиска БАС начинается с ответа на вопрос: как найти связь между структурой и биологическим действием химических соединений? К сожалению, универсального ответа на этот вопрос нет и по сей день. Есть две группы конструкторов БАС, каждая из которых яростно отстаивает свой подход. Итак, метод «черного ящика» против метода «белого ящика». Приверженцы первого — по стилю работы конструкторы-эмпирики, сторонники второго — конструкторы-рационалисты.

Формула успеха

Идея этого метода не нова. Она широко используется для построения моделей различных процессов в науке и технике. Конструкторы БАС, увлеченные этой идеей, рассматривают живой организм как некий «черный ящик». Их совершенно не интересуют явления, происходящие внутри него. По сути, они полностью отвлекаются от механизма этих явлений. Закладывая в ящик то или иное соединение с известной структурой, конструктор- эмпирик лишь пристально наблюдает за теми или иными проявлениями действия этого соединения. Набрав массив эмпирических данных, такой конструктор приступает к его анализу. Он убежден, что сама структурная формула химического соединения содержит нужную информацию, которую и надо раскрыть.

Конструкторы БАС утверждают, что эмпирический поиск — дело трудоемкое, продолжительное и дорогостоящее. И они, конечно, правы. Но правы и их оппоненты — эмпирики. Они говорят о том, что наши знания интимных механизмов действия БАС недостаточны для обоснованного прогнозирования терапевтической или токсикологической ценности химических соединений. Вот почему успех в поиске новых БАС еще и сегодня во многом зависит от счастливой случайности. И хотя нет никаких сомнений в том, что рациональный поиск БАС станет в дальнейшем главным, а быть может и единственным, не следует «свысока» смотреть на эмпириков. Они не сказали еще своего последнего слова.

Автор: Г. Фрумин.