Циклический АМФ — суперзвезда биохимии

Клетка — самое сложное устройство из всех, которыми занимается современная наука. Тысячи разнообразных биохимических и биоэлектрохимических реакций протекают в ней одновременно. Этими реакциями в живой клетке управляет специальная система, использующая программы, которые записаны на молекулах ДНК. Но как работает система? Как она получает сигналы из внешнего мира? До последнего времени на эти вопросы не было никакого ответа. Заметный сдвиг произошел после открытия циклического АМФ, которому посвящена наша статья.

Уже известно, что рак, холера и многие психические заболевания сопровождаются нарушением синтеза и распада циклического АМФ в организме. Однако нынешних знаний о его участии в болезни недостаточно, чтобы дать рецепт лечения. Главная сложность в том, что циклический АМФ трудится в каждой клетке нашего тела, и следовательно, пытаясь воздействовать на его обмен в больной ткани, можно легко нарушить деятельность здоровых ее участков.

Впрочем, предсказывать будущее медицины — занятие трудное и неблагодарное. Займемся днем сегодняшним, пока циклический АМФ еще не вышел из сферы чистой науки о механизмах регуляции живой клетки.

Фортуна любит переодеваться. На этот раз она выбрала костюм почтальона. В почтовый ящик доктора Леона Хеппела почти одновременно было опущено два письма. В одном из них биолог доктор Сазерленд рассказывал о свойствах неизвестного вещества, недавно выделенного им из печени. Вещества получилось мало, и это затрудняло изучение структуры его молекулы. Во втором письме химик доктор Липкин сообщил о другом неизвестном соединении, полученном при обработке аденозинтрифосфата (известного внутриклеточного поставщика и хранителя энергии АТФ) гидроокисью бария. Доктор Хеппел был крайне удивлен. Свойства описанных соединений были так похожи, что не оставалось сомнений — оба автора получили одно и то же вещество. И Хеппел посоветовал Сазерленду и Липкину обменяться пробами полученных соединений. Совет был принят. Вещество, действительно, оказалось одним и тем же.

Вскоре Липкин сообщил строение неизвестной молекулы. Как и у людей, у многих молекул есть полные и краткие имена. Эту уменьшительно зовут диклическим АМФ, или цАМФ.

Удача не оставила и Сазерленда. Исследование биологической роли циклического АМФ шло в его лаборатории так успешно, что он получил Нобелевскую премию.

Сейчас сотни лабораторий во всем мире работают с цАМФ. В каждом втором биологическом журнале можно прочесть статью о нем. Циклический АМФ находят практически во всех живых клетках, и всякий раз, когда его функции удавалось определить, оказывалось, что это соединение регулирует основные для данной ткани процессы.

Циклический АМФ приобрел столь огромную популярность, что издается даже специальный журнал — «Достижения в области циклических нуклеотидов». Циклические нуклеотиды — это всего четыре маленькие молекулы. Почему же отдельный журнал? А дело в том, что циклические нуклеотиды в клетке управляют работой и белков, и нуклеиновых кислот. Главный среди циклических нуклеотидов — наш знакомец, циклический АМФ, ему посвящена львиная доля исследований. Так что же он делает в клетке?

«Метаморфозы» слизней

Крошечные существа по имени Dictyostelium discoideum, пока у них много еды, предпочитают жить независимо друг от друга, как отдельные одноклеточные амебы. Но как только пища кончается, во все концы посылаются сигналы тревоги, и сотни амеб с поразительной уверенностью сползаются в одну точку. Здесь они соединяются и образуют многоклеточный организм — слизень, или псевдоплазмодий. Плазмодий быстрее, чем отдельная амеба, передвигается в поисках пищи и имеет для этого зачатки органов движения и управления этими органами.

Сигналом, собирающим амеб вместе, оказался циклический АМФ! В принципе все амебы, начав голодать, способны выделять цАМФ. Но среди многих существуют амебы-лидеры. Только они позволяют себе самостоятельно выделять молекулы-сигналы. Все остальные должны ждать, пока до них дойдет цАМФ от амебы-лидера. Получив такой сигнал, простая амеба не только начинает двигаться к общему центру, но и сама выделяет циклический АМФ. Таким образом, сигнал, посланный амебой-лидером, усиливается по дороге и доходит до самых отдаленных мест.

Если собранный сигналом циклического АМФ плазмодий находит пищу, он снова рассыпается на свободных амеб. Если же пищи нет, ни о какой свободе не может быть и речи. Начинает работать жесткая программа сохранения вида. Из плазмодия вырастает специальный орган — стебелек, на конце которого образуются споры. Споры созревают за счет внутренних ресурсов, то есть за счет постепенной гибели всех клеток плазмодия. Добавление цАМФ к колонии плазмодиев вызывает образование стебельков.

Циклический АМФ, таким образом, не только заставляет амеб двигаться, но и участвует в их дальнейшем превращении. Один раз принятый сигнал вынуждает амебу коренным образом изменить свою жизнь. Внешне проявления этого процесса хорошо изучены, однако его молекулярные механизмы остаются пока неизвестными.

Случай с амебами — один из немногих, когда клетки получают цАМФ из внешнего мира. Обычно это вещество вырабатывается внутри клетки и служит в этой клетке сигналом, существенно меняющим работу ее биохимических устройств.

Второй вестник

Начало этой статьи могло создать впечатление, что великие открытия делаются волею случая. Это, конечно, заблуждение. В историй с цАМФ случай с письмами только избавил биологов от трудностей познания вещества. Сам же циклический АМФ был открыт в результате долгих направленных поисков.

Ведь чем занимался Сазерленд, какой вопрос он решал? Организмом в целом управляют две системы: гуморальная и нервная. Принцип их работы весьма похож. Если возникает необходимость как-то изменить активность того или иного органа, обе системы посылают к нему химические сигналы — молекулы самого разнообразного строения. Способы доставки различны. Железы гуморальной системы выделяют свои сигналы, которые называются гормонами, прямо в кровеносную систему. С током крови гормоны достигают клеток-мишеней. Нервная система передает свои сообщения быстрее. Сначала электрический сигнал идет по нерву со скоростью до 50 метров в секунду. Нерв подходит вплотную к органу и на расстоянии в несколько сот ангстрем от клетки-адресата выделяет свой химический передатчик. В этом случае его называют медиатором. Часто одно и то же химическое вещество может служить в качестве и медиатора, и гормона.

Автор знаменитого на весь мир учебника биологии К. Вилли считает, что «наше физическое, душевное и эмоциональное состояние в большой мере зависит от функции наших эндокринных желез». (К слову на основании подобных высококачественных учебников вполне даже возможно получить биологическое высшее образование удаленно). Известно, к каким тяжелым заболеваниям ведут нарушения в работе гуморальной системы.

Изучением действия гормонов занялись более ста лет назад. Тем не менее, несмотря на всю важность проблемы, основной вопрос — что делает гормон с клеткой-адресатом? — долгое время оставался неясным.

В лаборатории Сазерленда изучали деист вне адреналина. Этот гормон выделяется в кровь каждый раз, когда человек или животное попадают в неожиданную или потенциально опасную обстановку. Адреналин вводит организм в состояние боевой готовности. В печени, где часть энергетических ресурсов съеденной пищи запасена в полимерных молекулах гликогена (животного крахмала), адреналин вызывает распад гликогена на составляющие молекулы глюкозы — производит мобилизацию ресурсов для быстрого использования.

Когда Сазерленд приступил к работе, были известны многие ферменты, участвующие в превращении гликогена в глюкозу. Но способ влияния на этот процесс адреналина оставался неясным. Можно было предположить, что адреналин, проникнув в клетку, активизирует один или даже несколько ферментов, осуществляющих распад гликогена. Или гормон увеличивает приток АТФ, который необходим для протекающей реакции. Были и другие предположения.

Что же удалось выяснить? Из печени, обработанной адреналином, Сазерленд выделил неизвестное ранее вещество. К удивлению биохимиков, привыкших иметь дело с хрупкими соединениями, которые нужно выделять, чистить и хранить в холоде, неизвестное вещество не разрушалось ни кипяченном, ни обработкой обычным набором ферментов. Обратились за помощью к доктору Хеппелу. Далее последовала история рассказанная в начале этой статьи.

Адреналин увеличивал содержание циклически АМФ в печени. Но, главное, что сам циклический АМФ действовал на печень, как адреналин, вызывал распад гликогена. Гормон влиял на клетку через посредника — циклический АМФ. Сазерленд назвал гормон «первым», а цАМФ — «вторым вестником».

Но, конечно, если бы цАМФ нашли только в печени, ему не посвятили бы специального журнала. Это вещество обнаружили практически во всех тканях и органах. В разных тканях на синтез цАМФ влияли разные гормоны и медиаторы — помимо адреналина таких гормонов сейчас найдено уже более двадцати.

И это необыкновенно странно. Ведь из классической физиологии известно, что каждый гормон обладает крайне специфичным действием, все они, как ключи к сейфам, открывают лишь свой замок. Почему же, бесконечно разнообразные и по строению и по функциям, гормоны вызывают синтез одного и того же вещества — циклического АМФ?

Вначале предполагали: дело в том, что запускаемые любым гормоном внутриклеточные процессы нуждаются в энергии. Поэтому под влиянием гормона синтезируется цАМФ, который, как и в печени, вызывает распад гликогена — то есть мобилизует энергетические ресурсы. Так каждый из нас, войдя в темную комнату, независимо от того, хочет ли он сварить суп, пришить пуговицу или написать статью, обязательно включит в комнате свет.

Предположение оказалось неверным. Циклический АМФ в разных тканях стимулировал разные процессы. Он увеличивал проницаемость для воды у мочевого пузыря, как гормон вазопрессин; он стимулировал использование жира в жировой ткани, как гормон адреналин; менял активность нервных клеток, как медиатор допамин. Оказалось, что цАМФ способен влиять на форму клеток, на их деление, на синтез белков.

Гормон — это понятный и важный для клетки элемент окружающей обстановки. У клеток разных тканей — разные вкусы, они определяются количеством рецепторов на поверхности клетки, чувствительных к данному гормону. Но на главный для данной ткани гормон внутриклеточный ответ часто один и тот же — синтез цАМФ.

Автор: С. Минина.