Анатомія невразливості

Описуючи своє життя на Новій Гвінеї, М. М. Миклухо-Маклай дивувався, що поглинаючи величезну кількість хіни, він постійно страждав від жорстокої лихоманки, що не завдавала ні найменшої турботи тубільцям. Знаменитий український етнограф не підозрював тоді, що пройдуть десятиліття пошуків, експериментів, перш ніж біологи зуміють зрозуміти і пояснити суть загадкової невразливості аборигенів.

Або інша цікава ситуація. Під час важкої епідемії чуми «…на ниві смерті з’явився з дивовижною безстрашністю Голован… Він безбоязно входив в зачумлені халупи і поїв заражених… хвороба Голована не торкалася». Але і тут дива не було. Просто герой повісті Н. Лєскова «Несмертельний Голован» володів вродженим імунітетом проти хвороби, що косила його земляків.

Однак у пошуках подібних прикладів зовсім не обов’язково ритися в минулому – вони навколо нас. Адже навіть при найважчих епідеміях грипу знаходяться люди, які не хворіють без щеплень. Або зовсім злободенний приклад – пандемія коронавірусу, є люди, які переносять цю хворобу абсолютно безсимптомно, а то і зовсім не хворіють, чому для одних Ковід смертельно небезпечний, а для інших не представляє ні найменшої загрози? А ось до черевного тифу завдяки спадковому імунітету стійка більшість наших сучасників.

Про людей зі спадковою несприйнятливістю до деяких хвороб відомо давно. Але розкрити біологічну сутність цього явища до самого останнього часу не вдавалося, незважаючи на численні дослідження в лабораторіях Л. Пастера, І. І. Мечникова, Н. І. Вавілова, Н. Ф. Гамалеї і сучасних імунологів. Хоча були вже накопичені цікаві відомості.

Виявилося, наприклад, що не тільки різні біологічні види, але навіть представники одного виду неоднаково схильні до однієї і тієї ж інфекції.

Чума собак важко вражає німецьких вівчарок, лайок, водолазів і хортів, але до неї практично імунні боксери, тер’єри і бульдоги. Їжаки, кури і крокодили, наприклад, несприйнятливі до правця, тоді як коні, морські свинки і мавпи надзвичайно схильні до нього. Якщо собаки і кішки не бояться сибірської виразки, то для кроликів і мавп вона вкрай небезпечна.

Взагалі ж все розмаїття феноменів імунітету розрізняють за їх походженням і механізмам захисного ефекту. Коли імунний захист успадковується від предків, говорять про генетичний імунітет. Полягає такий «дар» в певних особливостях будови (конституції) організму «спадкоємця», властивих йому з моменту народження, незалежно від того, чи зустрічався він з даною інфекцією. І називається тому імунітетом конституційним. Якщо ж імунний захист виробляється самим організмом протягом життя у відповідь на вторгнення інфекції або вакцинацію, його вважають придбаним, або реактивним.

Але в обох випадках за якість імунного захисту відповідають антитіла, фагоцити, лімфоцити і особливості молекулярної конституції організму.

Однак участь цих факторів в захисному процесі різна і залежить від типу імунітету і положення організму на щаблях еволюційної піраміди.

Дозорну службу реактивного імунітету виконують всюдисущі антитіла з побратимами, а успадкований імунний захист забезпечується головним чином особливостями будови організму, які не дозволяють мікробу знайти тут грунт для існування.

Конституціональна система імунітету надійно захищає від різних мікробів представників майже всіх біологічних видів – гриби, бактерії, рослини, одноклітинних і безхребетних тварин. У більш складних тварин діє, крім того, і система фагоцитозу, здатна знешкодити чужорідні бактерії.

Але тільки у хребетних – їх близько одного відсотка – є ще й третя, додаткова, лімфоїдна система захисту. Імуноглобуліни і лімфоцити — її основні бійці. Саме ця система була досі об’єктом більш пильної уваги імунологів, ніж генетична. Мабуть, тому, що розшифровка її секретів принесла людству досить швидкі і відчутні результати. Адже ще на початку століття медикам вдалося розробити методи захисту від збудників заразних хвороб за допомогою вакцин і сироваток, що стимулюють роботу лімфоцитів. Завдяки вдосконаленню цих препаратів більшість народів світу вже багато років не знає віспи і чуми, в сотні разів зменшилося число жертв кіру, поліомієліту, кашлюку, дифтерії, правцю…

Однак нестримні хвилі грипу періодично захльостують планету, недавні випадки захворювання віспою в Англії, поява жертв поліомієліту в Нідерландах, загадкова «хвороба легіонерів» — важке захворювання типу грипу, час від часу вражає жителів Сполучених Штатів і Великобританії, – вельми насторожують фахівців. Факти ці, на їхню думку, все відчутніше виявляють сьогодні вади в пізнанні природи і можливостей всіх систем імунітету — основного комплексу біологічного захисту.

Механізми імунної системи, відшліфовані століттями еволюції, піддаються зараз серйозним перевантаженням. Небезпека виникає від навколишнього нас техносвіту. «Навколо нас тепер, на жаль, занадто мало природи, але багато навколишнього середовища»,— справедливо зауважив сучасний дотепник. Імунологи, які досліджують біологічний взаємозв’язок комплексу «людина і середовище її проживання», вважають, що наш організм постійно балансує на краю прірви. А імунітет – страхувальний канат, який не дає йому звалитися в безодню хвороб,— все більш стоншується під шквалом нових незвичних впливів. За останні десять років значно зросла кількість алергічних захворювань – чи це не найяскравіший доказ змін «антигенного ландшафту» і слабкості імунного бар’єру, що пропускає чужорідні речовини через шкіру, дихальні шляхи. Імунний дозор не встигає в цих умовах розпізнати і знищити прибульців, упускає з поля зору надзвичайно шкідливі віруси, мікроби, перероджені клітини.

З’явилися останнім часом тривожні сигнали про ослаблення не тільки придбаних, але і вроджених засобів захисту, які медицина не вміє ще зміцнювати і підтримувати. А адже «…це, безсумнівно, найважливіший вид імунітету, саме він захищає людство від собачої чуми, від вірусу тютюнової мозаїки, від сонму інших ворогів», — писав У. Бойд, один з американських корифеїв імунології, шкодуючи, що «саме про цей тип імунітету ми знаємо дуже мало…»

Вперше здатність успадковувати імунітет вчені помітили, вивчаючи домашніх тварин і рослини, що вижили під час спустошливих пандемій. Виявилося, наприклад, що потомство курей, що залишилися здоровими після згубного мору, отримує в спадок імунітет до цієї хвороби. Заражаючи кілька поколінь тварин, дослідникам вдалося вивести стійкі породи, спадково імунних представників різних видів.

Вроджену стійкість людей намагалися визначити різними способами. Найбільш вдалими з них виявилися пошуки зв’язку між імунітетом і генетичними мітками спорідненості, наприклад групами крові. І виявилося, що люди з другою групою крові стійкі до черевного тифу. Але вони зате вкрай сприйнятливі до віспи і більше інших схильні до грипозної інфекції. А ось власники третьої і четвертої груп крові набагато надійніше захищені спадковим імунітетом від цих хвороб.

Однак всі ці відомості аж ніяк не наблизили дослідників до мети багаторічних шукань. Щоб пізнати біологічну сутність спадкового захисту, необхідний був ретельний аналіз поведінки клітинних і молекулярних структур — безпосередніх об’єктів мікробної агресії. Тим більше, що живі клітини, витягнуті з організму, проявляють до мікробної отрути і вірусної інфекції таке ж відношення, яке властиво їх господареві.

З’ясувалося, наприклад, що еритроцити — червоні клітини крові — можуть грати роль точних сигналізаторів спадкової імунності всього організму. В ході дослідів вдалося встановити, що збудники черевного тифу руйнують еритроцити всіх досліджених коней, кролів, мишей і морських свинок, але тільки у десяти чоловік зі ста червоні клітини крові руйнувалися цими ж бацилами. Непіддатливими черевному тифу виявилися і еритроцити овець, мавп, кішок і курей.

Імунні особливості клітин чітко проявляються і при взаємодії їх зі збудниками багатьох інших, в тому числі вірусних, інфекцій.

Розшифрувати природу цих особливостей вдалося, нарешті завдяки стрімкому розвитку молекулярної біології. Нові експерименти із залученням останніх досягнень електронної мікроскопії, з іншим, поглибленим баченням різноманітності в будові і поведінці клітин дали дивовижні результати.

Архітектура стійкості

Які ж особливості структури молекули сприяють зведенню бар’єру невразливості? На жаль, немає поки досить повної відповіді на це питання. Сьогодні можна говорити лише про розрізнені крупиці відомостей.

Ключ до цієї загадки вчені намагаються підібрати серед взаємодій патогенних мікробів з організмом.

Споконвіку цілий комплекс хитромудрих пристосувань сприяє паразитизму мікробів. Мікроби-хижаки витягують з жертви всі речовини, необхідні для їх життя — жири, вітаміни, мінеральні солі. У момент нападу мікробні паразити атакують структуру молекули-жертви. Але в цю ж мить вирішується і доля агресора – жити йому, знищивши господаря, або загинути самому. Все залежить від хімічної комплементарності («сполучності») між нападником і жертвою, яку в цей час захищають всі її захисні ресурси. Гриби, наприклад, насичують середовище антибіотиками, згубними для деяких бактеріальних паразитів.

Але серед нападників бактерій все частіше зустрічаються особини з непроникною для антибіотиків клітинною оболонкою (вони теж виробили засоби захисту). Є й екземпляри, озброєні спеціальним ферментом, що руйнує антибіотики. Причому найнадійніші захисні особливості молекулярної конституції набувають найбільш сильні мутанти, які перемогли в битві з ворогом. У боротьбі за життя знаходять імунітет проти вірусів і бактерії.

Впровадження вірусів в бактеріальні, рослинні, грибкові або тваринні клітини починається з «висадки десанту» на поверхню клітинних мембран, яка, як відомо, має мозаїчну молекулярну структуру. Віруси примикають до мембрани молекули, що уражається певною, спеціально для цього пристосованою ділянкою білкової оболонки. Причому, володіючи здатністю «рядитися в тогу» хімічної спорідненості з деякими компонентами цього мозаїчного «панно», вони вислизають від імунного дозору. І сходячи за «своїх», легко проникають всередину клітини. Цікаво, що своєрідна архітектура вхідних воріт клітини теж передається у спадок.

Але чи означає це, що тільки від пильності поверхневих молекул залежить результат «битви» між мікробом і клітиною організму? Аж ніяк ні. Все набагато складніше. Стійкість клітин до вірусів залежить, як виявилося, ще й від будови самих клітин, від їх ферментної конституції.

Дифтерійний токсин, наприклад, повинен вразити послідовно молекулярні мішені двох типів. Від будови мішені, що стоїть першою на шляху агресора, залежить результат всієї операції. Якщо конструкція цієї перешкоди така, що здатна затримати дифтерійну отруту, то вона не прорветься всередину клітини, де чекає долі друга головна мішень — мета нападу.

Однак молекулярні мішені, уражені мікробами, створені природою аж ніяк не для приманки агресорів. Наприклад, білкова молекула клітинної мембрани цукрової тростини складається з 110 амінокислот. Цей білок переносить із зовнішнього середовища всередину клітини вуглевод (альфа-галактозид), необхідний для її харчування. Але так сталося, що цим же білком пристосувалися харчуватися і мікроскопічні грибки — збудники плямистої хвороби цукрової тростини. Токсин цього мікроба схожий за структурою на альфа-галактозид. Він зв’язується з білком і блокує його, доводячи клітину до голодної смерті.

Однак такий же білок є і в клітинах тих сортів цукрової тростини, які стійкі до плямистої хвороби. Лише чотири з набору його амінокислот змінені. І ось такої невеликої структурної модифікації білка, що не заважає йому виконувати свою основну функцію, виявляється досить для захисту організму від хвороби, що знищує цілі плантації.

Інший приклад. Збудник малярії живе в еритроцитах, де він харчується гемоглобіном. Заміна всього лише однієї амінокислоти в молекулі гемоглобіну робить його непридатним для харчування малярійного паразита. Той швидко гине.

Саме такі стереохімічні варіанти гемоглобіну притаманні людям з вродженим імунітетом до малярії. (Ось вона, розгадка секрету стійкості аборигенів Нової Гвінеї.)

Деякі види хвороботворних мікробів не здатні жити в організмі з незвичайною композицією мінерального складу молекул. Збудники бруцельозу не можуть існувати без своєрідного вуглеводу – еритритолу. Тварини, в тілі яких немає цієї речовини, імунні до бруцельозу. А відсутність вільного аспарагіну в організмі морських свинок рятує їх від зараження чумою, збудники якої не можуть прожити без цієї амінокислоти.

Отже, напрошується висновок: основу спадкового імунітету утворюють генетично обумовлені відхилення від «прийнятих» форм молекулярних структур — об’єктів нападу мікробів. Причому особини, які опинилися імунними, передають свої незвичайні властивості потомству, яке відтепер і назавжди «очолить» популяцію, замінюючи більш слабкий, сприйнятливий тип. Функцію природного фактора відбору невразливих організмів беруть на себе, таким чином, інфекції, а імунітет, в свою чергу, сприяє відбору таких варіантів будови мікробів, які здатні уникнути малоприємної для них зустрічі з правоохоронцями імунного дозору. Адже сильному «ворогові» повинен відповідати гідний «противник».

Так в екологічній системі «паразит-жертва» з’являються стимули до розвитку обох учасників битви, що неминуче веде до сполученої еволюції молекулярних структур.

Необхідність у захисті від мікробної агресії була вже на зорі біологічної еволюції, коли на Землі мешкали одні лише мікроорганізми. Варто було деяким з них пристосуватися жити за чужий рахунок, як у них з’явилися переваги завдяки економії енергії і структур, необхідних для біосинтезу. Виникнення таких паразитів викликало грандіозні спустошення серед мікробів-жертв. Вижити змогли лише мутанти з відповідними змінами будови. З’явилися нові молекулярні структури, почалося утворення видів, виникла боротьба між ними.

Перетворюючий вплив таких взаємин зберігся і на наступних етапах біологічної еволюції. Можна вважати, що мікробам належить не останнє місце і серед біотичних взаємодій, завдяки яким людина «вийшла в люди».

Отже, спадковий механізм імунітету – це загально-біологічний принцип захисту від мікробів. А мікробний паразитизм відіграє, очевидно, роль одного з факторів природного відбору, що направляє молекулярну еволюцію. Еволюція спадкового імунітету в поєднанні з мікробним паразитизмом визначає, таким чином, долю всіх компонентів молекулярної анатомії — жирових, вуглеводних, білкових, мінеральних, вітамінних — у представників будь-якого з типів живих істот.

Ця нова концепція молекулярної еволюції суперечить поширеній серед частини вчених теорії нейтральної еволюції, прихильники якої не змогли побачити в природі факторів природного відбору, що діють на молекулярному рівні.

Сьогодні немає в молекулярній біології питання більш гострого і принципового, ніж розкриття першопричин величезного розмаїття молекулярних структур живих істот. Закономірності еволюційних процесів, різноманіття видів біологія встановила ще за часів від Ліннея до Дарвіна. Причому факторами еволюційного перетворення видів служать, безсумнівно, мінливість, спадковість і природний відбір — це аксіома сучасної біології.

Молекули вуглеводів, наприклад, самобутні, відмінні один від одного за будовою у кожного виду. Послідовність амінокислот в структурі гемоглобіну у людей інша, ніж у шимпанзе.

Мудрі «помилки»

Ще більш вражають дослідників різноманітні форми однотипних молекул, що виконують однакову роль в життєдіяльності представників різних видів. Всі вони побудовані за одним загальним планом, але з несподіваними відхиленнями від «типового проекту». Які ж причини ведуть до поширення таких «помилок» при будівництві молекул?

З цього приводу в біології розгорнулася гостра дискусія. З’явилися дві протилежні точки зору.

Прихильники теорії «нейтральної еволюції» вважають, що природа не вміє розрізняти організми за особливостями їх молекулярної будови і що до молекулярних перетворень живої матерії ведуть лише випадкові комбінації генів і тиск якихось бажаних мутацій. На думку цих вчених дарвінівський принцип природного відбору не має значення в молекулярній еволюції. (Дійсно, яке, питається, значення можуть мати відмінності в структурі молекул колагену для результату багатосерійної сутички між зайцем і вовком?)

Але згідно з іншою концепцією природний відбір відбувається особливо інтенсивно в процесі молекулярних «битв» між організмами. Причому найбільш запеклі баталії за допомогою молекулярної «зброї» відбуваються між паразитами і жертвами. У них залучаються молекули самих різних типів – від найпростіших до найбільш складних. Осторонь від «поля бою» не залишається жоден представник живого світу.

Безкомпромісність цих взаємин забезпечує, безсумнівно, особливо жорсткий відбір найбільш стійких організмів.

Таким чином, представлена нами концепція відстоює чільну роль природного відбору в молекулярній еволюції живої матерії на противагу теорії «нейтральної еволюції».

Але яка ж практична користь людству, нам з вами, від цих нових поглядів? Кожен з нас не раз помічав, що в пошуках причин захворювання медики часом звертають увагу тільки на один об’єкт дослідження — людський організм, оскільки не мають можливості в короткий термін побачити і зіставити між собою весь комплекс — людина і навколишній світ.

І тому розуміння і об’єктивна оцінка тісних генетичних і екологічних взаємин людини з природою сьогодні особливо цінні. Це дозволить медикам здійснити, нарешті, свою давню мрію про створення штучної антимікробної невразливості людського організму. Тим більше, що ослаблення нашого власного імунного захисту відбувається, ймовірно, частково через втрату пристосувань, даних нам природою.

Чи знаємо ми, чому, наприклад, через нашу неушкоджену шкіру не проникає жоден мікроб? Дякувати за це треба, виявляється… амебі! Будова саме її клітинних мембран послужила прообразом нашого надійного шкірного покриву. Цілком допустимо, що ослаблення імунітету під впливом стресових, гормональних і безлічі інших факторів відбувається ще через наше невміння розумно використовувати «дари природи». І тому розкриття секретів спадкової наступності імунітету від амеби, комара, собаки до людини,— безсумнівно, найвірніший шлях до розробки захисту нашого сучасника від безлічі мікробів.

Розшифровка всіх тонкощів спадкового імунітету відкриває на рідкість широкі можливості його використання. Однак до останнього часу не було навіть проб на спадкову імунність, неможливо було визначити вид імунітету, не вдаючись до зараження всього організму.

Тепер же спадкову невразливість організму медики можуть розпізнати, досліджуючи, наприклад, зв’язок імунітету з групами крові.

Надійні результати дає безпосередній аналіз поведінки молекулярних структур, відповідальних за невразливість. Вичерпну інформацію сьогодні можна отримати прямо в пробірці, де чітко простежуються всі відтінки взаємодії мікробів з витягнутими з організму клітинами.

Всі ці методи дозволяють визначити, хто з нас не володіє спадковим захистом і особливо потребує вакцинації, а хто повинен бути звільнений від цієї далеко не завжди нешкідливої процедури. І суспільство буде вільно від чималих витрат на проведення настільки поширених зараз щеплень всім підряд.

До речі, способи поділу організмів на «стійких» і «податливих» вже сьогодні допомагають тваринникам і рослинникам виводити породи, особливо стійкі до інфекції.

Впливаючи різними способами на деталі молекулярної структури і домагаючись необхідної перебудови молекули, вчені розробили недавно метод створення штучного конституціонального імунітету.

Народився новий, перспективний напрям науки – біомолекулярна інженерія. З її допомогою несприйнятливість клітин цукрової тростини до плямистої хвороби, наприклад, виникає при їх обробці альфа-галактозидом. Стійкість тваринних клітин до дифтерійного токсину, наприклад, вдалося створити при впливі на них хлористим амонієм. Імунітет ховрахів до чуми виникає при додаванні до їх корму лінолевої кислоти. Можливим виявилося створення конституціонального імунітету і шляхом перенесення факторів невразливості з імунного організму в незахищений. (Згадайте приголомшливі результати застосування антибіотиків – але ж це не що інше, як передача спадкового імунітету грибів тому, хто потребує захисту від інфекції.)

Вельми цінні результати можна отримати при вивченні змін спадкового імунітету відповідно до віку. За даними останніх досліджень, наприклад, колаген у літніх людей на відміну від того ж білка у юнаків майже не піддається дії збудників газової гангрени. Цією проблемою зацікавляться, очевидно, геронтологи.

Сьогодні абсолютно ясно, що спадковий імунітет — універсальний принцип захисту від мікробів. Однак розробка вчення про нього, незважаючи на безліч факторів і теоретичних уявлень, все ще в початковій стадії розвитку.

Результати досліджень генетичного імунітету порівнянні поки лише з ескізом грандіозної картини, де чітко змальовані деталі, але вже зараз очевидно, що процес «написання» її стане стимулом до розвитку одного з найбільш практичних напрямків молекулярної біології.

Автори: С. Румянцев, В. Крамова.