Біологічно активні сполуки (БАС) та їх особливості

Кожні десять хвилин в хімічних лабораторіях нашої планети народжується нова речовина. За рік число «новонароджених» перевищує 50 тисяч. Левова частка цих речовин синтезується з однією метою — отримати раніше невідомі біологічно активні сполуки. Для стислості їх називають БАС. У перекладі з мови високої науки БАС – це будь-яка сполука, здатна зв’язуватися з біомакромолекулою, будь то фермент або ДНК. До категорії БАС відносять ліки і пестициди, тобто препарати проти шкідників сільськогосподарських культур і побутових комах, а також молекули, що мають «смак» або «запах».

Але хіба малий вже наявний арсенал БАС? Аж ніяк ні. Неупереджена статистика невблаганно свідчить, що кількість препаратів, що застосовуються від всіляких недуг тільки лікарями, становить 300 тисяч. А в деяких країнах число ліків, що знаходяться в обігу, досягло таких цифр, що з’явився новий термін — «фармацевтичний вибух». Досить великий і асортимент пестицидів – гербіцидів та інсектицидів, атрактантів і дефоліантів, фумігантів і репелентів, ювеноїдів і регуляторів росту. У довідниках можна знайти півтори тисячі з’єднань з цими інтригуючими назвами. І щороку до них додаються нові тисячі.

Так навіщо ж хіміки синтезують все нові і нові сполуки? Пояснення просте: задовольнитися наявним запасом БАС фахівці не можуть. І лікарі і хворі хочуть мати в своєму розпорядженні ліки все більш і більш ефективні. Візьмемо, наприклад, хворобу Паркінсона, або тремтливий параліч. Є хороший засіб від цієї важкої хвороби — леводопа. Хворому досить приймати щодня всього-на-всього частки міліграма препарату, щоб йому стало помітно краще. Але для цього препарат треба доставити безпосередньо в мозок. Однак на шляху з крові в тканину мозку леводопа повинна подолати ряд мембранних структур, які об’єднуються загальним поняттям «гематоенцефалітичний бар’єр». І щоб пробити цей бар’єр, лікар змушений прописувати хворому дозу, яка часом перевищує власне лікувальну в сто тисяч разів. Іншого виходу поки немає. Ось і шукають хіміки способи модифікації леводопи, які зробили б її молекули легко проникаючими в мозок.

Додамо до цього, що проблеми виникають несподівано навіть там, де, здавалося б, вдалося досягти повного успіху. Одна з них – лікарська стійкість. Хвороботворні мікроорганізми, наприклад, з вражаючою швидкістю пристосовуються до нових препаратів, виробляючи проти них захисні реакції. З родоначальниками антибіотиків – пеніциліном і стрептоміцином — деякі мікроорганізми освоїлися настільки, що вже можуть вживати їх у вигляді поживних речовин. Колись королі ліків, ці антибіотики стали нині для мікроорганізмів пересічною підгодівлею. Ось і виникло перед хіміками і фармакологами нове завдання — створити стійкі препарати. І завдання це треба будь-що-будь вирішити, та як можна швидше.

Сучасна медична номенклатура налічує до тридцяти тисяч захворювань. Для лікування кожного з них треба б мати свої ліки.

Чи не менше проблем у хіміків і з пестицидами. Адже всі ці довгоносики, кліщі, попелиці, метелики, колорадські жуки і молюски, якщо дати їм волю, буквально в лічені години здатні знищити результати багатомісячних праць рільників. Разом узяті, шкідники забирають у людей майже п’яту частину врожаю полів, садів і городів. Треба ж виграти цю нескінченну виснажливу дуель між людиною і всією цією нечистю. І один із шляхів – вживання нових, потужних пестицидів. Як же створюються біологічно активні сполуки?

Доля – в дзьобі папуги

На всьому протязі історії людства, аж до половини минулого століття, пошук БАС вівся емпірично. Поява нових препаратів була, як правило, справою випадку. З сивої далі століть дійшли до нас відкриті завдяки випадковим спостереженням лікувальні властивості беладони і опію, термопсису, кори хінного дерева, тонізуюча дія коренів левзеї, проносна дія чемериці. У XIX столітті випадково було відкрито лікувальну дію йодидів при зобі, бромідів при епілепсії, жарознижувальну властивість ацетаніліду, снодійний засіб сульфонал, а на початку минулого століття — проносну дію фенолфталеїну. У пошуках пом’якшувачів і прискорювачів вулканізації каучуків, також, мабуть, випадково, була відкрита інсектицидна активність деяких фосфорорганічних сполук.

Можна тільки дивуватися тому, що і в наш час випадкові спостереження грають не останню роль у виявленні нових цінних ліків. Бутадіон, наприклад, був запропонований як розчинник для амідопірину, а на перевірку виявився ефективним протизапальним засобом. А історія з адреналіном? Японський біохімік Такаміне випадково пролив аміак над препаратом з наднирковими залозами і ненароком отримав цей цінний препарат. Тривалий час в гумовій промисловості в якості антиокислювача застосовувався антабус. У працюючих з ним було помічено підвищення чутливості до алкоголю. Втім, це мало кого зацікавило. Але ось цей же ефект виявили дослідники, які вирішили випробувати антабус як засіб проти глистів. З тих пір і став антабус, перейменований в тетурам, використовуватися для боротьби з пристрастю до алкоголю.

А зовсім недавно був випадково відкритий високоефективний препарат проти заїкання, який раніше застосовувався в серцево-судинної терапії.

Цими прикладами випадкових знахідок БАС ми і обмежимося – не в силу нестачі інших, а тому, що пора підвести деякі підсумки. Пошук навмання схожий на відомий в математичній статистиці “метод папуги”. Дуже часто буває так, що, створивши безліч сполук, хімік, однак, не досягає мети, яку він ставив, наприклад, в області синтезу барвників. Тоді наш хімік замислюється над питанням, чи не виявляться ці сполуки потрібними в інших сферах, скажімо, в якості протипухлинних ліків.

Він при цьому розуміє, що перевіряти всі з’єднання фармаколог не стане: занадто довго, дорого, та до того ж ніяких гарантій успіху. Хімік бере чисті картки і на кожній з них скрупульозно виписує формули своїх сполук. Потім він доручає папузі витягнути з колоди кілька карток. Вибрані таким способом з’єднання відправляються на біологічну перевірку. Можливо, і пощастить. Однак ніякої гарантії, що це дійсно станеться, немає. Щоб запланувати удачу при випадковому пошуку, доведеться виконати титанічну роботу – синтезувати приблизно 400 мільйонів сполук, і тоді вдасться впровадити в практику один протипухлинний препарат. Імовірність успіху тут незначна – всього 0,00000025. Цифра, до якої ми прийшли, плануючи випадковий пошук БАС, змушує шукати інші підходи.

Чудеса в решеті

Найбільш послідовні прихильники емпіричного пошуку задалися питанням, як не втратити з’єднання, яке може виявитися ефективним. Це питання жваво обговорювалося в шістдесятих і початку сімдесятих років минулого століття. Логіка підказувала, що необхідно систематичне вивчення всіх сполук, одержуваних хіміками. Ось так і виник новий метод фармакологічних і токсикологічних досліджень, що отримав назву «скринінг». У перекладі – просіювання через решето. “Біологічне решето” – це великий набір всіляких тестів, своєрідна батарея тестів. Число їх досягає десятків, а іноді і сотень. І кожне, підкреслюємо – кожне з’єднання, на яке впала підозра, що воно біологічно активно, піддається «просіюванню». Спочатку на рівні окремих клітин і тканин, потім на рівні ізольованих органів і нарешті на тварин.

Лікар Володимир Даль дуже любив народне прислів’я «Чудеса в решеті: дірок багато, а вискочити нікуди». Саме в таку палітурку і потрапляють речовини при скринінгу. Чудеса, які вони в собі несуть, з обов’язковістю виявляються.

Завдяки скринінгу ефективність пошуку БАС дещо зросла. В середньому вона становить нині 1:5000, тобто необхідно синтезувати 5000 сполук, щоб впровадити в практику один препарат. І все ж, як дотепно зауважив один журналіст, за рентабельністю «машина просіювання» поступається самому допотопному паровому котлу. Дійсно, щоб випробувати 5000 хімічних сполук і відшукати серед них всього один біологічно активний препарат, науковець повинен затратити не менше 295 років роботи! Більш того, щоб перевірити за стандартними методиками всі речовини, що синтезуються щорічно, на сотні видів біологічної активності, потрібно більше 100 мільйонів експериментальних тварин. Так що формула ефективності скринінгу така: хімік + фармаколог(токсиколог) + удача. Знову ж таки, як і при методі папуги, ніяких гарантій виявлення нових біологічно активних сполук скринінг не дає. Ось чому цілком зрозуміле бажання звести до мінімуму перебір «методом проб і помилок» і навчитися конструювати БАС, тобто вести їх пошук на раціональній основі.

Нарада оптимістів

Оптимізація пошуку БАС починається з відповіді на питання: Як знайти зв’язок між структурою і біологічною дією хімічних сполук? На жаль, універсальної відповіді на це питання немає і до цього дня. Є дві групи конструкторів БАС, кожна з яких люто відстоює свій підхід. Отже, метод «чорного ящика» проти методу «білого ящика». Прихильники першого – за стилем роботи конструктори-емпірики, прихильники другого — конструктори-раціоналісти.

Формула успіху

Ідея цього методу ненова. Вона широко використовується для побудови моделей різних процесів в науці і техніці. Конструктори БАС, захоплені цією ідеєю, розглядають живий організм як якийсь «чорний ящик». Їх абсолютно не цікавлять явища, що відбуваються всередині нього. По суті, вони повністю відволікаються від механізму цих явищ. Закладаючи в ящик те чи інше з’єднання з відомою структурою, конструктор – емпірик лише пильно спостерігає за тими чи іншими проявами дії цього з’єднання. Набравши масив емпіричних даних, такий конструктор приступає до його аналізу. Він переконаний, що сама структурна формула хімічної сполуки містить потрібну інформацію, яку і треба розкрити.

Конструктори БАС стверджують, що емпіричний пошук — справа трудомістка, тривала і дорога. І вони, звичайно, мають рацію. Але мають рацію і їх опоненти – емпірики. Вони говорять про те, що наші знання інтимних механізмів дії БАС недостатні для обґрунтованого прогнозування терапевтичної або токсикологічної цінності хімічних сполук. Ось чому успіх в пошуку нових БАС ще й сьогодні багато в чому залежить від щасливої випадковості. І хоча немає ніяких сумнівів в тому, що раціональний пошук БАС стане надалі головним, а можливо і єдиним, не слід «зверхньо» дивитися на емпіриків. Вони не сказали ще свого останнього слова.

Автор: Г. Фрумін.