Циклічний АМФ – суперзірка біохімії

Клітина – найскладніший пристрій з усіх, якими займається сучасна наука. Тисячі різноманітних біохімічних та біоелектрохімічних реакцій протікають в ній одночасно. Цими реакціями в живій клітині управляє спеціальна система, що використовує програми, які записані на молекулах ДНК. Але як працює система? Як вона отримує сигнали з зовнішнього світу? До останнього часу на ці питання не було жодної відповіді. Помітний зсув стався після відкриття циклічного АМФ, якому присвячена наша стаття.

Вже відомо, що рак, холера і багато психічних захворювань супроводжуються порушенням синтезу і розпаду циклічного АМФ в організмі. Однак нинішніх знань про його участь у хворобі недостатньо, щоб дати рецепт лікування. Головна складність в тому, що циклічний АМФ працює в кожній клітині нашого тіла, і відтак, намагаючись впливати на його обмін у хворої тканини, можна легко порушити діяльність здорових її ділянок.

Втім, передбачати майбутнє медицини – заняття важке і невдячне. Займемося сьогоднішнім днем, поки циклічний АМФ ще не вийшов зі сфери чистої науки про механізми регуляції живої клітини.

Фортуна любить переодягатися. Цього разу вона вибрала костюм листоноші. У поштову скриньку доктора Леона Хеппела майже одночасно було опущено два листи. В одному з них біолог доктор Сазерленд розповідав про властивості невідомої речовини, нещодавно виділеної ним з печінки. Речовини вийшло мало, і це ускладнювало вивчення структури її молекули. У другому листі хімік доктор Ліпкін повідомив про інше невідоме з’єднання, отримане при обробці аденозинтрифосфату (відомого внутрішньоклітинного постачальника і зберігача енергії АТФ) гідроокисом барію. Доктор Хеппел був вкрай здивований. Властивості описаних сполук були так схожі, що не залишалося сумнівів — обидва автора отримали одну і ту ж речовину. І Хеппел порадив Сазерленду і Ліпкіну обмінятися пробами отриманих сполук. Рада була прийнята. Речовина, дійсно, виявилася одним і тим же.

Незабаром Ліпкін повідомив будову невідомої молекули. Як і у людей, у багатьох молекул є повні і короткі імена. Цю зменшувально звуть диклічним АМФ, або цАМФ.

Вдача не залишила і Сазерленда. Дослідження біологічної ролі циклічного АМФ йшло в його лабораторії так успішно, що він отримав Нобелівську премію.

Зараз сотні лабораторій у всьому світі працюють з цАМФ. У кожному другому біологічному журналі можна прочитати статтю про нього. Циклічний АМФ знаходять практично у всіх живих клітинах, і всякий раз, коли його функції вдавалося визначити, виявлялося, що це з’єднання регулює основні для даної тканини процеси.

Циклічний АМФ придбав таку величезну популярність, що видається навіть спеціальний журнал — «досягнення в області циклічних нуклеотидів». Циклічні нуклеотиди — це всього чотири маленькі молекули. Чому ж окремий журнал? А справа в тому, що циклічні нуклеотиди в клітині керують роботою і білків, і нуклеїнових кислот. Головний серед циклічних нуклеотидів — наш знайомець, циклічний АМФ, йому присвячена левова частка досліджень. Так що ж він робить в клітині?

«Метаморфози» слимаків

Крихітні істоти на ім’я Dictyostelium discoideum, поки у них багато їжі, вважають за краще жити незалежно один від одного, як окремі одноклітинні амеби. Але як тільки їжа закінчується, в усі кінці посилаються сигнали тривоги, і сотні амеб з вражаючою впевненістю сповзаються в одну точку. Тут вони з’єднуються і утворюють багатоклітинний організм — слизняк, або псевдоплазмодій. Плазмодій швидше, ніж окрема амеба, пересувається в пошуках їжі і має для цього зачатки органів руху та управління цими органами.

Сигналом, що збирає амеб разом, виявився циклічний АМФ! В принципі всі амеби, почавши голодувати, здатні виділяти цАМФ. Але серед багатьох існують амеби-лідери. Тільки вони дозволяють собі самостійно виділяти молекули-сигнали. Всі інші повинні чекати, поки до них дійде цАМФ від амеби-лідера. Отримавши такий сигнал, проста амеба не тільки починає рухатися до спільного центру, але і сама виділяє циклічний АМФ. Таким чином, сигнал, посланий амебою-лідером, посилюється по дорозі і доходить до найвіддаленіших місць.

Якщо зібраний сигналом циклічного АМФ плазмодій знаходить їжу, він знову розсипається на вільних амеб. Якщо ж їжі немає, ні про яку свободу не може бути й мови. Починає працювати жорстка програма збереження виду. З плазмодія виростає спеціальний орган — стеблинка, на кінці якого утворюються спори. Спори дозрівають за рахунок внутрішніх ресурсів, тобто за рахунок поступової загибелі всіх клітин плазмодія. Додавання цАМФ до колонії плазмодіїв викликає утворення стеблинок.

Циклічний АМФ, таким чином, не тільки змушує амеб рухатися, але і бере участь в їх подальшому перетворенні. Один раз прийнятий сигнал змушує амебу докорінно змінити своє життя. Зовні прояви цього процесу добре вивчені, проте його молекулярні механізми залишаються поки що невідомими.

Випадок з амебами — один з небагатьох, коли клітини отримують цАМФ із зовнішнього світу. Зазвичай ця речовина виробляється всередині клітини і служить в цій клітині сигналом, що істотно змінює роботу її біохімічних пристроїв.

Другий вісник

Початок цієї статті міг створити враження, що великі відкриття робляться волею випадку. Це, звичайно, помилка. В історій з цАМФ випадок з листами тільки позбавив біологів від труднощів пізнання речовини. Сам же циклічний АМФ був відкритий в результаті довгих спрямованих пошуків.

Адже чим займався Сазерленд, яке питання він вирішував? Організмом в цілому керують дві системи: гуморальна і нервова. Принцип їх роботи дуже схожий. Якщо виникає необхідність змінити активність того чи іншого органу, обидві системи посилають до нього хімічні сигнали — молекули найрізноманітнішої будови. Способи доставки різні. Залози гуморальної системи виділяють свої сигнали, які називаються гормонами, прямо в кровоносну систему. З током крові гормони досягають клітин-мішеней. Нервова система передає свої повідомлення швидше. Спочатку електричний сигнал йде по нерву зі швидкістю до 50 метрів в секунду. Нерв підходить впритул до органу і на відстані в кілька сот ангстрем від клітини-адресата виділяє свій хімічний передавач. В цьому випадку його називають медіатором. Часто одна і та ж хімічна речовина може служити в якості і медіатора, і гормону.

Автор знаменитого на весь світ підручника біології К. Віллі вважає, що «наш фізичний, душевний і емоційний стан у великій мірі залежить від функції наших ендокринних залоз». Відомо, до яких тяжких захворювань ведуть порушення в роботі гуморальної системи.

Вивченням дії гормонів зайнялися більше ста років тому. Проте, незважаючи на всю важливість проблеми, основне питання – що робить гормон з клітиною-адресатом? – довгий час залишалося неясним.

У лабораторії Сазерленда вивчали деїст поза адреналіном. Цей гормон виділяється в кров кожен раз, коли людина або тварина потрапляють в несподівану або потенційно небезпечну обстановку. Адреналін вводить організм в стан бойової готовності. У печінці, де частина енергетичних ресурсів з’їденої їжі запасена в полімерних молекулах глікогену (тваринного крохмалю), адреналін викликає розпад глікогену на складові молекули глюкози — проводить мобілізацію ресурсів для швидкого використання.

Коли Сазерленд приступив до роботи, були відомі багато ферментів, що беруть участь в перетворенні глікогену в глюкозу. Але спосіб впливу на цей процес адреналіну залишався неясним. Можна було припустити, що адреналін, проникнувши в клітину, активізує один або навіть кілька ферментів, які здійснюють розпад глікогену. Або гормон збільшує приплив АТФ, який необхідний для протікаючої реакції. Були й інші припущення.

Що ж вдалося з’ясувати? З печінки, обробленої адреналіном, Сазерленд виділив невідому раніше речовину. На подив біохіміків, які звикли мати справу з крихкими сполуками, які потрібно виділяти, чистити і зберігати в холоді, невідома речовина не руйнувалася ні кип’ятінням, ні обробкою звичайним набором ферментів. Звернулися за допомогою до лікаря Хеппела. Далі послідувала історія розказана на початку цієї статті.

Адреналін збільшував вміст циклічно АМФ в печінці. Але, головне, що сам циклічний АМФ діяв на печінку, як адреналін, викликав розпад глікогену. Гормон впливав на клітину через посередника — циклічний АМФ. Сазерленд назвав гормон «першим», а цАМФ — «другим вісником».

Але, звичайно, якби цАМФ знайшли тільки в печінці, йому не присвятили б спеціального журналу. Цю речовину виявили практично у всіх тканинах і органах. У різних тканинах на синтез цАМФ впливали різні гормони та медіатори — крім адреналіну таких гормонів зараз знайдено вже більше двадцяти.

І це надзвичайно дивно. Адже з класичної фізіології відомо, що кожен гормон володіє вкрай специфічною дією, всі вони, як ключі до сейфів, відкривають лише свій замок. Чому ж, нескінченно різноманітні і за будовою і за функціями, гормони викликають синтез однї і тої ж речовини — циклічної АМФ?

Спочатку припускали: справа в тому, що внутрішньоклітинні процеси, які запускаються будь-яким гормоном потребують енергії. Тому під впливом гормону синтезується цАМФ, який, як і в печінці, викликає розпад глікогену — тобто мобілізує енергетичні ресурси. Так кожен з нас, увійшовши в темну кімнату, незалежно від того, чи хоче він зварити суп, пришити гудзик або написати статтю, обов’язково включить в кімнаті світло.

Припущення виявилося невірним. Циклічний АМФ в різних тканинах стимулював різні процеси. Він збільшував проникність для води у сечового міхура, як гормон вазопресин; він стимулював використання жиру в жировій тканині, як гормон адреналін; змінював активність нервових клітин, як медіатор допамін. Виявилося, що цАМФ здатний впливати на форму клітин, на їх поділ, на синтез білків.

Гормон — це зрозумілий і важливий для клітини елемент навколишнього оточення. У клітин різних тканин — різні смаки, вони визначаються кількістю рецепторів на поверхні клітини, чутливих до даного гормону. Але на головний для даної тканини гормон внутрішньоклітинна відповідь часто одна і та ж — синтез цАМФ.

Автор: С. Мініна.