У витоків життя

Живе тільки з живого – ця теза перемогла в бурхливих дискусіях XVIII століття про можливість самозародження життя. У XIX столітті був проголошений ще більш суворий принцип: клітина тільки з клітки. Молекулярна біологія XX століття пішла ще далі. Всі складні молекули білків і нуклеїнових кислот, що беруть участь в життєвих процесах, створюються за участю тих же або не менш складних молекул. Отже: omni molecula ex molecula — молекула тільки з молекули. З чого ж все почалося?

Життя — круговорот. У подвійних спіралях ДНК записана інформація, необхідна для синтезу їх самих і синтезу білків, що допомагають цьому синтезу. Програма направляє процес, функціонування живої клітини. І водночас без цього процесу не могла б існувати і сама програма. Ейген пише:

Питання про те, що тут є причиною і що наслідком, далеко не просте. «Функція не може здійснюватися ніяким організованим способом, поки відсутня «інформація», однак така інформація набуває сенс тільки через функцію, яку вона кодує.

Це схоже на замикання петлі. Хоча очевидно, що лінія, що утворює петлю, повинна десь починатися, початкова точка втрачає своє значення, як тільки коло замикається. Існуюча в даний час взаємодія нуклеїнових кислот і білків в живій клітині відповідає такій замкнутій петлі або навіть складній ієрархії петель.

Як замкнулася петля? Це питання рівносильне питанню про походження життя. Почавшись, самопідтримуваний процес буде тривати до тих пір, поки він зможе черпати з навколишнього середовища необхідні речовини і енергію. Але цього ще мало. Замкнута петля повинна не замикатися намертво, а розгортатися спіраллю розвитку. Життя не було б таким, яким ми його знаємо, якби воно не мало здатність не тільки до самопідтримання, але і до саморозвитку. Цей заряд розвитку створює, словами Эйгена, відбір і еволюцію до такого рівня складності, на якому система вже може розлучитися з умовами свого виникнення і змінити навколишні умови для своєї вигоди.

Шлях, що призвів до виникнення таких «систем» — нас з вами, що намагаються зрозуміти власну неймовірну складність, — почався з молекулярного хаосу неживої природи. Перша фаза розвитку була чисто хімічною: створення будівельного матеріалу, цегли, з яких могли б бути складені величезні полімерні молекули живої клітини. Принципова можливість синтезу таких «цеглин» — амінокислот та інших органічних молекул — в умовах, подібних до тих, що існували мільярди років тому на Землі, вже неодноразово доводилась в лабораторіях хіміків. Дехто навіть стверджував, що ці досліди вирішують загадку походження життя. Це, зрозуміло, не так.

Розчин амінокислот — той же молекулярний хаос, що і розчин неорганічних солей. І якщо навіть амінокислоти випадково полімеризуються, утворивши незграбну подобу білкової молекули, звідси до життя не ближче, ніж до неба. Найскладніше з’єднання, створене по капризу хімічної реакції, розпадається, підкоряючись новому капризу.

“Швидкоплинний каприз” стане неминущим тільки в тому випадку, якщо утворена молекула виявиться здатною до самовідтворення – буде створювати собі подібних або сприяти їх створенню. “Цеглини” повинні з’єднуватися в такий “будинок”, який буде одночасно “домобудівним заводом”, що будує і надбудовує самого себе з нової «цегли». З цього моменту починається друга фаза — самоорганізація, ведуча початок від найпростіших автокаталітичних (що прискорюють власний синтез) хімічних, ще «неживих» систем до систем, хімічно настільки складних, що їх вже можна назвати біологічними — живими. Десь на цій стадії і відбувається невловимий перехід від «складного з простих» до «найпростішого зі складних» — виникає життя.

Третя фаза розвитку — це еволюція видів. До недавнього часу біологи цікавилися майже виключно нею. Вражаюча досконалість і різноманітність живих організмів, створених в ході біологічної еволюції. Але все ж вирішальною слід визнати другу фазу, на якій оформився найтонший самоорганізований і саморегулюючий механізм живої клітини, загальний для всіх живучих на Землі істот. Фаза самоорганізації в деякому сенсі зумовила весь наступний хід еволюції життя. Саме їй і присвячена в основному робота Ейгена.

Чому корисно помилятися

Не будемо поки питати, де лежить вихідна точка «лінії, що замикає петлю». Припустимо, що петля самовідтворення вже існує. Що з нею буде далі? Нехай машина крутиться, роблячи нові, в точності такі ж машини, які теж починають крутитися, виробляючи собі подібних. До яких пір? Поки навколо вистачить матеріалу. Після цього «розширене відтворення» доведеться припинити. Залишиться обмежена популяція машин: рівно стільки, скільки може “прогодуватися” на вхідних ззовні матеріалах і останках машин, що прийшли в старість.

Все це поки нецікаво, тому що крутиться даремно. Але варто внести одну маленьку деталь — і картина відразу оживає. Припустимо, що машина іноді виробляє недосконалі копії, що хоч в чомусь відрізняються від неї самої. Заодно варто і відмовитися від випадкового слова «машина». Адже машина тому і тупа і мертва, що вона досконала: вона все робить так, як зазначено. Все живе неправильно, хоч зовсім небагато. Тим і жива мова з її неоднозначністю сенсу відрізняється від мертвонародженого есперанто. Тим і вчений, що розтікається думкою, відрізняється від запрограмованого на своє завдання робота. Все досконале або таке, що претендує на досконалість застигає. Все живе помиляється і вдосконалюється завдяки своїм помилкам або ж дорого платить за них.

Найпростішою «само відтворювальною машиною», що виготовляє не цілком досконалі копії, може бути полімерна молекула, що володіє автокаталітичними або “само-інструктуючими” властивостями. Перше означає, що молекула здатна прискорювати синтез собі подібних — може бути, через якийсь каталітичний цикл, що включає кілька проміжних сполук. Друге — що вона безпосередньо «друкує» з себе, як з матриці, власні копії. Перший тип поведінки типовий для білків, а другий — для нуклеїнових кислот. В обох випадках копіювання завжди буде недосконалим. Процеси, що йдуть на молекулярному рівні, схильні до дії випадкових факторів. Автокаталіз і самоінструкція визначають лише основний напрямок реакції. «Помилкові» реакції, в результаті яких замість потрібної «цегли» ставиться інша з наявного під рукою запасу, менш вірогідні, але повністю їх придушити неможливо, і це неминуче призводить до помилок при відтворенні.

Різні молекули будуть конкурувати між собою за сировину і енергію навколишнього середовища. «Невдахи» будуть розпадатися, не встигнувши зняти з себе достатню кількість копій. Навпаки, ті молекули, які будуть успішніше каталізувати синтез собі подібних, помножать свій рід і тим самим забезпечать собі перемогу в конкурентній боротьбі. На вищому рівні організації ті ж явища відбуваються при природному відборі живих організмів. В ході конкурентної боротьби відбраковуються невдалі копії і закріплюються спадкові ознаки, що сприяють виживанню виду. В цьому суть великої еволюційної теорії Дарвіна.

Те, що зробив Ейген, на перший погляд не містить нічого особливого. Він сконструював найпростішу модель самовідтворюваної системи, схильної до випадкових помилок при виготовленні копій і діючої в умовах обмеженого припливу матеріалу і енергії із зовнішнього середовища, і вирішив рівняння, що описують цю систему. Але отримані ним висновки (зауважте: отримані строго математичним шляхом) виявилися надзвичайно змістовними.

Еволюція по Ейгену

Модель Ейгена – прекрасний зразок роботи теоретика. В ній враховано все необхідне для еволюції і відбору і немає нічого зайвого. Ось її основні риси:

• Є відкрита система, що обмінюється речовиною з навколишнім середовищем.
• Є полімерні молекули, здатні збирати, синтезувати свої копії з мономерних одиниць — «цеглинок».
• Можливе виготовлення “помилкових копій” , також здатних до подальшого самовідтворення.
• Швидкість утворення полімерних молекул перевищує швидкість їх розпаду.
• Швидкість поставки мономерних одиниць і повне число полімерних молекул (або швидкість їх синтезу) обмежені.

Варто відкинути хоча б одну з перерахованих умов і модель стане абсолютно нецікавою. Необхідність перших двох зрозуміла зі сказаного вище. Зрозуміла і необхідність “помилок”, інакше вся система застрягне на мертвій точці, позбувшись різноманітності і здатності до розвитку. Надзвичайно важлива і четверта умова. Якби не вона, то число полімерних молекул навіть в найсприятливіших умовах могло б зростати лише до якогось обмеженого рівня. Тоді, за словами Ейгена, система не володіла б внутрішньою властивістю зростання, необхідною для селекції серед менш ефективних конкурентів. Така система несла б всю марну інформацію попередніх мутацій, що, врешті-решт, заблокувало б будь-яку подальшу еволюцію.

І, нарешті, остання умова ставить полімерні молекули в лещата жорсткого відбору. При повному достатку матеріалу для виживання роду досить було б виготовляти за час життя молекули хоча б одну її правильну копію. Але якщо ресурси обмежені, то на продовження роду може сподіватися лише найсильніший. Закони еволюції повчальні. Голод зупиняє функціонування відкритої системи. Але і необмежений достаток веде до застою. Точно так само системі, що розвивається протипоказана і зайва жорсткість, і надмірна гнучкість. Немає помилок при копіюванні — немає і прогресу. Але якщо помилки занадто часті, не буде ні спадкоємності, ні цілісності роду. Все повинно бути правильно – і трохи неправильно, всього має бути в достатку – і трохи не вистачати!

Для рівнянь Ейгена дуже важлива умова обмеження ресурсів. Полімерні молекули різного типу не розмножуються незалежно один від одного, успіхи одних позбавляють інших «їжі». Раз пущена в хід, модель Ейгена йде по шляху еволюції і відбору. У ній з’являється чіткий поріг швидкості відтворення, що залежить як від зовнішніх умов, так і від властивостей самої «популяції» полімерних молекул. Перевищення порогу веде до виживання; все, що нижче порога, — гине. Але в міру загибелі «невдах» поріг підвищується і конкуренція стає ще жорсткішою. Зрештою, виживає тільки один, найбільш пристосований до умов середовища рід молекул — такий, що володіє найбільшою «селекційною цінністю».

Рід, що переміг в конкурентній боротьбі, витіснивши всі інші, сам продовжує змінюватися. Ті «неправильні копії», які володіють більшою селекційною цінністю, ніж «основний варіант», розмножуються з підвищеною швидкістю і поступово витісняють своїх попередників. При цьому поріг селекційної цінності, що забезпечує виживання, невпинно підвищується. Модель Ейгена розвивається за законами дарвінівської еволюції.

У біологічній літературі теорія Дарвіна часто трактується як тавтологія — виживання найбільш пристосованого є виживання виживаючого. Теорія Ейгена показує, що це не так. Критерій селекції, безпосередньо пов’язаний із зовнішніми умовами, дає фізичне визначення терміна «найбільш пристосований».

П’ять перерахованих вище умов виявляються не тільки необхідними, але і достатніми для еволюції. Якщо всі вони виконані, то система неминуче розвивається в бік підвищення “селекційної цінності”. Значить, хід еволюції заздалегідь зумовлений? Ні, справа в тому, що мутант, «помилкова копія», завжди виникає в однині. Навіть якщо він володіє селекційною перевагою, він або його нечисленне найближче потомство може випадково загинути в результаті «флуктуаційної катастрофи». З двох вдалих мутантів переможе не обов’язково найсильніший. Потрібно ще трохи вдачі, щоб новий рід пережив важкий період від появи мутанта до того моменту, коли копій стане так багато, що їм вже не буде загрожувати поголовне вимирання. З випадковим характером початкового періоду розмноження пов’язано і закріплення спадкових ознак, байдужих з точки зору селекційної цінності. (Це – найпростіша модель так званої «недарвінівської еволюції».) Несповідимі шляхи еволюції, але, які б вони не були, в цілому вони ведуть в одну сторону — кращу пристосованість до умов середовища.

Нуклеїнові кислоти чи білки?

З чого ж почалася хімічна еволюція — з білків, нуклеїнових кислот? Якщо розкрутити подвійну спіраль ДНК, то на кожній одинарній нитці буде синтезуватися з мономерів нова їй під пару. Сам полімерний ланцюг містить програму власного синтезу, і сам ж він виконує цю програму. Це і є «самоінструкція». Але наскільки успішно може виконати ДНК своє завдання без сторонньої допомоги? Виявляється, йому доведеться нелегко.

Практично самоінструкція полягає в тому, що завдяки особливій взаємодії азотистих основ в новому ланцюзі, що навивається на вихідну, проти кожної основи встає додаткова – “комплементарна” їй. Але це лише переважний напрямок реакції. Може статися і помилка — на місце потрібної основи встане інша.

Оцінки показують: якщо синтез йде без участі каталізатора, помилка відбудеться щонайменше в одному випадку зі ста. Цей стандарт точності збірки занадто низький. Фактично він означає, що не можна зібрати без помилок ланцюг довжиною більше, ніж в кілька десятків мономерних одиниць. Така самоінструктуюча система дуже примітивна і позбавлена перспектив розвитку.

Підвищити стандарт точності можна, застосувавши каталізатор, який буде прискорювати саме потрібну і ніяку іншу реакцію. Але каталітичними властивостями самі нуклеїнові кислоти не володіють. У живій клітині каталізаторами служать білкові молекули.

Подивимося тепер, чи може виникнути самоорганізована система на основі не нуклеїнових кислот, а білків. Чудова властивість білків – їх здатність складатися, утворюючи унікальну, свою для кожного білка, просторову структуру. Така структура здатна «впізнавати» молекули певних речовин і зводити їх одну з одною, каталізуючи строго певну хімічну реакцію. Зокрема, білкова молекула може (без ДНК) зшити кілька амінокислот в певному порядку, вибудувавши короткий ланцюжок. Інші білки-ферменти можуть зшивати подібні ланцюжки один з одним, доводячи ступінь полімеризації, скажімо, до декількох десятків; так утворюється нова білкова молекула.

Можна уявити собі каталітичний цикл, кожен з учасників якого синтезується з допомогою інших, що входять в той же цикл білків-ферментів. Це буде самовідтворювана система, що складається з одних тільки білків. Так як кожен білок створюється за участю кількох інших, то, принаймні, деякі ферменти мають бути напівфункціональними — каталізувати одночасно кілька реакцій. Серед протікаючих реакцій можуть бути і побічні, що ведуть до утворення речовин, що випадають з циклу.

Чим поганий такий самовідтворюваний цикл? Біда в тому, що він практично не здатний мутувати, а значить, і розвиватися. Якщо в ланцюг ДНК вкрадеться помилка – на місце одної азотистої основи встане інша та отримана “помилкова копія” буде як і раніше здатна до самовідтворення. Інша справа в білках. Їх складна просторова структура залежить від складу всієї молекули в цілому. «Помилкова копія» ДНК — все одно подвійна спіраль. Білок, в якому потрібна амінокислота замінена на іншу, може мати зовсім іншу просторову структуру. Ця структура скоріше за все буде “безглуздою”: новий білок не зможе каталізувати жодної реакції, необхідної для підтримки циклу.

Але нехай навіть “помилкова копія” буде кращим каталізатором ніж “основний варіант”. Що з того? Тоді він буде прискорювати синтез білків, що входять в цикл; але цей цикл знову призведе до утворення вихідного «правильного» ферменту, а не мутанта. Щоб цикл покращився, повинно одночасно відбутися кілька мутацій в різних його ланках, так, щоб утворився новий, зовсім інший цикл з підвищеною «селекційною цінністю». Але такий збіг вже практично неймовірний. Словом, і білки самі по собі не можуть утворити розвиненої самоорганізуючої системи.

І білки і нуклеїнові кислоти!

Порізно і білки, і нуклеїнові кислоти безсилі. Щоб самовідтворювана система могла ускладнюватися і набирати силу, необхідно поєднання здатності нуклеїнових кислот до самоінструкції і каталітичних властивостей білків. Ейген будує модель самовідтворюваного «гіперциклу», що використовує це поєднання властивостей і тому володіє практично необмеженою здатністю до еволюції.

Гіперцикл включає нуклеїнові кислоти (нуклеотиди) з досить короткими ланцюжками, здатні до самоінструктивного відтворення і такі, що несуть інформацію для синтезу одного-двох білків-ферментів, які забезпечують точність самовідтворення.

Білки, що беруть участь у гіперциклі – можуть виконувати й інші каталітичні функції, наприклад, сприяти синтезу інших білків, регулювати протікаючі хімічні реакції, а може бути, і синтезувати побічні, що не входять у цикл речовини.

Така система вже зможе використовувати мутації для спрямованої еволюції. Якщо помилка при копіюванні будь-якого нуклеотиду призведе до того, що на ньому буде синтезуватися білок, що володіє кращими каталітичними властивостями, ніж попередній, то така мутація буде закріплена в потомстві, і для цього не знадобляться одночасні мутації інших учасників циклу. Поняття “кращий каталізатор” може мати багато різних смислів. Воно не зводиться просто до прискорення синтезу наступного нуклеотиду. Утворення нового білка-ферменту може призвести, якщо це дає селекційні переваги, до пропуску ланки — скорочення гіперциклу (крок вперед на шляху до прямого самовідтворення!). Воно може забезпечити більш точне регулювання хімічних реакцій. Нарешті, – і це найголовніше – завдяки йому у всієї системи можуть розвинутися абсолютно нові властивості.

Може, наприклад, утворитися каталізатор, здатний пов’язувати в єдиний ланцюг відносно невеликі молекули нуклеїнових кислот – учасників гіперциклу (цикл колективних перетворень набуває індивідуальність!). Каталізатор може забезпечити синтез із продуктів побічних реакцій оболонки, яка ізолює всю систему від несприятливого впливу зовнішнього середовища і дозволить їй використовувати всі вироблені нею речовини виключно для власної користі. Фактично це означає вже утворення якоїсь подібності живої клітини. Надзвичайно жорстка конкуренція різних циклів призводить до дуже швидкого відбору та еволюції з спадковим закріпленням найменших селекційних переваг. Таким чином, навіть простий і спочатку не дуже ефективний гіперцикл за участю нуклеїнових кислот і білків-ферментів несе в собі потужний заряд розвитку.

Ми багато чого чекаємо

Все сказане не дає відповіді на питання, як виникла перша самовідтворювана система, яка, як ми бачимо, повинна знаходитися на досить високому рівні організації. Ейген переконливо показує, що фаза самоорганізації дійсно створює необхідні передумови для подальшої біологічної еволюції. Але як протікає перша, хімічна фаза еволюції?

Головна проблема першої фази виникнення життя — конкретний хімічний механізм виникнення систем не просто впорядкованих, а здатних до самовідтворення і еволюції, таких, як гіперцикли Эйгена. На першій фазі, власне, немає і еволюції. Поки відсутня самоорганізація, ніяке «накопичення досвіду» і цілеспрямоване ускладнення неможливо. Природа натрапляє на цикл самовідтворення, рухаючись наосліп. Але якщо цикл самовідтворення в принципі можливий, то рано чи пізно він здійсниться. Тут досить, щоб пощастило лише раз: далі все закрутиться само собою.

Умови, необхідні для утворення первинних білково-нуклеїнових гіперциклів, по всій видимості, існували колись на Землі. Ейген вказує, що підходящою відправною точкою могли б бути коацерватні краплі органічної речовини, вперше описані ще академіком А. В. Опаріним, або ж мікроскопічні частинки, захищені оболонкою з поверхнево-активних речовин, які, як було показано в лабораторних дослідах, утворюються при випадковій конденсації амінокислоти в умовах, близьких до тих, що існували в первісному океані.

Еволюція могла початися з коротких нуклеїнових ланцюжків, здатних до сталого і самостійного відтворення, які, замість того щоб знищувати один одного в конкурентній боротьбі, об’єдналися б в каталітичний гіперцикл з участю примітивних білкових молекул, що випадково опинилися поблизу. Швидше за все, існуючий нині склад нуклеїнових кислот і білків (4 типи азотистих основ у ДНК і 20 амінокислот у всіх білках всіх живих організмів), а також відповідність між послідовністю азотистих основ ДНК та амінокислотами білків, які вони кодують, виникла значною мірою випадково, і один з безлічі відповідних варіантів був згодом закріплений конкуренцією і відбором.

Теорія Ейгена плідна своєю фізичною змістовністю. Вона спирається на конкретні хімічні механізми самоорганізації і тому дає набагато більше, ніж всі абстрактно-багатозначні, по суті, нічого в світі не моделюючі моделі, що розплодилися з легкої руки кібернетиків. Вона конкретно показує, як неймовірно складне могло статися природним шляхом з відносно простого. Мереживо саме сплітається з ниток, що володіють природженою властивістю сплітатися, і все, що є дивного в житті, розвивається, невпинно ускладнюючись, без порушення звичайних фізичних законів. Складність, «невідоме», виникає з відомого, «простого», підкоряючись певним — і теж по суті простим — законами саморуху еволюціонуючих систем.

Автор: Л. Письмен.